| Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2002. Número 168 Nuevos y viejos antipsicóticos A. González-Pinto Arrillaga,
M. Gutiérrez Fraile, J. L. Figuerido Poulain Recepción: 09-04-02 / Aceptación: 29-04-02 INTRODUCCIÓN El tratamiento de la esquizofrenia incluye de forma constante la utilización de fármacos antipsicóticos lo más precozmente posible tras la aparición de un primer episodio psicótico. Los antipsicóticos parecen recomendados en todos los pacientes que sufren esquizofrenia. Las únicas excepciones pueden hallarse en aquellos enfermos en los que los efectos secundarios de la medicación sean eventualmente más importantes que los efectos de una posible recaída y en aquellos que presenten una sintomatología liviana o haya dudas diagnósticas fundamentadas. Estas recomendaciones se sustentan en la experiencia actual que señala que no es posible predecir recaídas a nivel individual, que el 90% de los enfermos que no tienen cobertura antipsicótica sufrirán una recaída y que las consecuencias sociales de las recaídas son habitualmente más perjudiciales que el riesgo que conlleva el propio tratamiento (Kissling W., 1991). A pesar del tiempo transcurrido desde que se comenzaron a utilizar los antipsicóticos, no ha sido hasta la última década cuando se han comenzado a hacer esfuerzos para llegar a consensos para la utilización de estos fármacos. En 1991, se inició en Brujas un trabajo donde se debatió la duración, dosis, y forma de tratamiento. Más recientemente, con la comercialización de los nuevos antipsicóticos, el debate se ha ampliado, cuestionándose la Psiquiatría qué tratamientos elegir en pacientes con psicosis esquizofrénicas. En este trabajo describiremos la situación actual del tratamiento farmacológico de la esquizofrenia, tratando de proporcionar unas líneas estratégicas de utilización de estos fármacos en las diferentes situaciones clínicas y proporcionando información sobre los nuevos antipsicóticos. LOS VIEJOS ANTIPSICÓTICOS El papel de los antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia, es incuestionable, si bien se discuten cuestiones relacionadas con las dosis ideales y la duración y forma de tratamiento. En todo caso, parece demostrado que las recaídas llevan asociadas, muy frecuentemente, deficientes cumplimentaciones de la medicación antipsicótica, por lo que la industria farmacéutica busca encontrar fármacos que mejoren el cumplimiento (Gaebel et al. 1985; Maurer et al., 1988; Kissling et al., 1992). Los antipsicóticos clásicos son poco eficaces sobre la sintomatología negativa. Al carecer la vía dopaminérgica mesocórticoprefrontal de autorreceptores dopaminérgicos, estos fármacos no actuarían sobre ella y prácticamente no tendrían eficacia terapéutica sobre los síntomas negativos primarios. Asimismo, presentan un número nada desdeñable de efectos secundarios acompañantes. No todos los antipsicóticos clásicos son iguales. Si consideramos su actividad sedativa e incisiva (acción antiesquizofrénica), en el extremo de los sedativos se situarían la levomepromacina, la tioridacina y la clorpromacina. En el otro extremo se situaría la tioproperacina, el haloperidol y la flufenacina. Los de baja potencia precisan ser administrados a altas dosis para lograr el efecto terapéutico deseado, por lo que predomina su acción sedante. Los de alta potencia, precisan dosis inferiores y muestran mayores efectos neurológicos. El perfil de efectos adversos puede determinar la elección de un antipsicótico. El efecto sedativo de los antipsicóticos clásicos puede ser interesante para pacientes agitados o de elevado nivel de ansiedad. LOS NUEVOS ANTIPSICÓTICOS Con la introducción de la clozapina en los años 70 aparece la clasificación de antipsicóticos en típicos y atípicos. Como señala Gerlach (1993), actualmente el concepto de atípico está sustentado fundamentalmente en la baja intensidad de efectos extrapiramidales que producen los APS así denominados, sin contemplar la heterogeneidad de otros efectos que producen. En los últimos años se ha realizado un gran esfuerzo tratando de desarrollar sustancias antipsicóticas que mejoren los efectos obtenidos con los neurolépticos convencionales, sólo útiles en un 75% de los enfermos esquizofrénicos y con la desventaja de producir efectos extrapiramidales notorios, además de otros efectos adversos. Los nuevos antipsicóticos nacen con la intención de producir menos efectos extrapiramidales, menos discinesias tardías (a corto o medio plazo), ser eficaces sobre síntomas positivos y negativos y en pacientes resistentes al tratamiento. Experimentalmente tienen poca capacidad para producir catalepsia pero bloquean la hiperlocomoción producida por d-anfetamina, mientras los clásicos antipsicóticos son equipotentes en ambos modelos (Kane 1992). La aceptación por parte del paciente es mayor, y supuestamente disminuyen los días de hospitalización y es mejor la integración sociolaboral. Evidentemente, su desarrollo pretende que sean fármacos de primera elección, y no sólo utilizados para casos de resistencia a tratamientos clásicos (SEP, 1998). ESTRATEGIAS DE UTILIZACIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS La elección del antipsicótico ha de hacerse siguiendo criterios de eficiencia y seguridad. Para una mejor prescripción de los mismos debemos considerar los siguientes aspectos:
En estos casos, hay algunas cuestiones importantes a tener en cuenta:
En lo que se refiere a primeros episodios psicóticos, la elección entre antipsicóticos clásicos de alta potencia y alternativamente fármacos tipo Risperidona u Olanzapina, especialmente en casos de aparición de síntomas negativos como predominantes, está todavía en cuestión. Quedan por confirmar la utilidad de otros nuevos antipsicóticos en esta indicación. A. Frances, J. Docherty y D. Kahn (1996), recomiendan la utilización de antipsicóticos clásicos, de los considerados de alta potencia (Haloperidol) o en su caso antipsicóticos serotoninérgicos (tipo Risperidona) en primeros episodios psicóticos, teniendo en cuenta la predominancia de síntomas positivos o negativos en el cuadro clínico, de la misma manera que hacen parecida recomendación, en este caso considerando la posible utilización de medicaciones depot, en excerbaciones clínicas debidas a deficiente cumplimiento de medicación. Se recomienda prolongar el tratamiento de los primeros episodios psicóticos entre 12-24 meses, si hay una buena remisión de síntomas y más tiempo o incluso indefinidamente cuando está bien establecido el diagnóstico de esquizofrenia y se presentan múltiples episodios o existen síntomas persistentes. Ante las faltas de cumplimiento de medicación debidas a efectos extrapiramidales, está recomendado el cambio de medicación, eligiendo fármacos tipo Risperidona, Olanzapina u otros atípicos. Cuando las faltas de cumplimiento se deben a otras causas, parece razonable pensar en formas depot de los medicamentos antipsicóticos. En casos de depresión postpsicótica, se recomienda añadir antidepresivos, ISRS o tricíclicos. Si persiste la ansiedad o agitación añadir al tratamiento Benzodiacepinas, preferentemente de vida media larga. En casos considerados resistentes a un correcto tratamiento con antipsicóticos convencionales, sugieren la posibilidad de ensayar fármacos tipo Risperidona y alternativamente fármacos tipo Clozapina. Los tratamientos deben mantenerse al menos entre 5-12 semanas si obtenemos respuesta parcial y entre 3-8 semanas si no obtenemos respuesta, antes de optar por un cambio de medicación y en este sentido se debe contemplar la utilización de otros antipsicóticos, añadir litio en caso de sintomatología positiva persistente, añadir antidepresivos en caso de sintomatología negativa persistente y plantearse también el empleo de TEC. En casos de agitación o insomnio severo, parece razonable asociar benzo-diacepinas, aumentar las dosis de antipsicótico, introducir un antipsicótico más sedativo, o asociar antihistamínicos, como maniobras más frecuentes. Según el resultado de un estudio naturalístico realizado en Álava con 101 pacientes con un primer episodio psicótico, la utilización de antipsicóticos atípicos mejora el pronóstico a corto plazo. Hay una tendencia natural, al menos en nuestro medio, de tratar con más frecuencia con atípicos a los pacientes con un buen ajuste premórbido, y utilizar más los clásicos en los que tienen mal ajuste (González-Pinto, y cols., 1998). El tratamiento de un episodio agudo en medio hospitalario no tiene mucho que ver con la organización de un tratamiento a medio o largo plazo, destinado a permitirle una integración sociofamiliar satisfactoria, por lo que se deben definir los tratamientos y dosis ideales para cada una de estas situaciones (Lecrubier, 1995). En lo que se refiere a la duración del tratamiento, parece razonable continuar el mismo durante 1-2 años en aquellos pacientes que han sufrido un único brote esquizofrénico y han evolucionado favorablemente, (Frances et al., 1996), prolongarlo durante 5 años en aquellos pacientes que han sufrido varios brotes y hacerlo de forma indefinida en aquellos enfermos que durante sus descompensaciones han mostrado comportamientos peligrosos para sí mismos o para los demás, (Hogarty et al., 1976; Johnson DAW, 1976 y 1979; Denker et al., 1980; Cheung HK, 1981; Wistedt B, 1981; Odejide et al., 1982). Las dosis bajas de antipsicóticos aumentan el riesgo de recaída (Kane et al, 1983), si bien estos pacientes presentan menos riesgos de discinesia tardía y sus recaídas suelen ser de moderada intensidad. (Marder et al., 1987); Hogarty et al., (1988), recalcan lo mismo. Johnson et al., (1987), consideran que la reducción de medicación comporta un excesivo riesgo de recaída en este tipo de pacientes. Kreisman, (1988), refiere encontrar mayor tasa de recaídas en el grupo tratado con dosis bajas pero, sin embargo, considera que este grupo presentó mejor ajuste social que el tratado con dosis altas o estándar. De la misma manera, los tratamientos intermitentes, parecen conllevar excesivos riesgos de recaídas, (Carpenter et al., 1990; Jolley et al., 1989 y 1990) y se han fundamentado habitualmente en el abordaje precoz de síntomas que se interpretan como prodrómicos de recaída. Por otra parte, algunos autores señalan mayores riesgos de discinesia tardía en los tratamientos intermitentes, (Levine y cols., 1990; Jeste y cols., 1979). Se ha observado, también, que esquizofrénicos estables que han sufrido una recaída tras la interrupción de la medicación pueden tener muchas dificultades para recuperar los niveles previos de estabilización que presentaban antes de la recaída, (Wyatt RJ, 1991; Ruskin, 1991). La cronicidad de la enfermedad esquizofrénica está probablemente unida a la existencia de síntomas deficitarios ya observados a lo largo del período premórbido (Kolakowska et al. 1985), los que responden peor al tratamiento (Crow, 1980) y los más vinculados a anomalías biológicas (Andreasen et al., 1986). Como señala Lecrubier (1995), el no tener en cuenta esto, explica los resultados de Angst (1988) o de McGlashan et al (1988) que sugieren que los neurolépticos sólo mejoran parcialmente el pronóstico de la esquizofrenia. EFECTOS SECUNDARIOS Una cuestión interesante que condiciona la elección del antipsicótico es la presencia de efectos secundarios de los medicamentos antipsicóticos y así, siempre en el supuesto de que se estuvieran manejando fármacos adecuados y dosis adecuadas, se recomienda cambio de medicación y utilizar antipsicóticos atípicos en casos de bradicinesia persistente y rigidez muscular. En caso de acatisia persistente, Propanolol o antipsicóticos atípicos. Ante efectos sexuales o amenorrea, reducir dosis de antipsicóticos o cambiar a olanzapina. La aparición de discinesia tardía justificaría el cambio a Clozapina u otros atípicos, al igual que el desarrollo de un Síndrome Neuroléptico Maligno. Ante un tratamiento a largo plazo, deberá prescribirse la dosis mínima eficaz del medicamento correspondiente, establecida de forma individualizada si ello es posible, en función de los antecedentes del enfermo, y en caso de optar por cambio de medicación llevar a cabo una reducción gradual lenta entre 2-4 semanas de duración. Cada vez se cuestiona más el empleo de altas dosis de antipsicóticos en función de su eficacia clínica y de su seguridad. Además la aplicación intramuscular debe ser evitada en fármacos con actividad antagonista alfa-adrenérgica. En este sentido, la sedación como efecto indeseable, atribuida a antagonismo alfa-1-adrenérgico y posible antagonismo histamínico, es un efecto frecuente en los nuevos antipsicóticos. La hipotensión postural se debe también a un antagonismo de la función alfa-1-adrenérgica y la Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Melperona, Quetiapina y Sertindole se comportan en este sentido parecido a las antiguas fenotiacinas, (Lieberman, 1993). De la misma manera, pueden esperarse reacciones adversas anticolinérgicas de fármacos como Olanzapina y Clozapina. Otro tipo de reacciones adversas como síndrome neuroléptico maligno, agranulocitosis, anemia aplásica, miocarditis, etc., que no pueden predecirse, deben ser tenidas en cuenta, incluso cuando empleamos antipsicóticos conocidos. Las altas dosis de antipsicóticos se asocian con mayores efectos indeseables, cardiotoxicidad y en ocasiones muerte (King, 1994). Pimozide, (Commitée on Safety of Medecines, 1990) y Tioridazina son dos ejemplos de lo anterior (Mehtonen et al., 1991). No hay datos suficientes en la actualidad, salvo los procedentes de ensayos clínicos, referidos a los nuevos antipsicóticos, a este respecto. La administración parenteral de fármacos bloqueadores alfa-adrenérgicos está vinculada a la producción de hipotensiones peligrosas. CONCLUSIONES Son muchas las cuestiones que permanecen, por el momento, sin respuesta en torno al tema del tratamiento de la esquizofrenia. Si aceptáramos que el antipsicótico ideal debiera ser seguro en cualquier vía de administración, efectivo en síntomas negativos y positivos, bien tolerado y capaz de ser prescrito en forma intramuscular retard, concluiríamos en que el antipsicótico ideal debiera ser una substancia no neuroléptica, (Gibert, 1994). No está bien establecida, obviamente por falta de disponibilidad de los mismos, a día de escribir estas líneas, las estrategias a desarrollar en el manejo de fármacos nuevos, (Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidona, Sertindole, Amisulpiride, etc.), en casos de tratamiento agudo o de mantenimiento, justificación y posibilidades de asociación en la práctica clínica diaria a otros antipsicóticos o a otros fármacos y será el criterio clínico del especialista el que irá posicionando estas substancias a medida que se progrese en su utilización y por tanto en su conocimiento. En todo caso y a la luz de resultados obtenidos en los correspondientes ensayos clínicos, todos ellos muestran eficacia clínica como antipsicóticos y parece que pueden diferir en lo que se refiere a su perfil de seguridad y tolerancia, especialmente en lo que se refiere a efectos neurológicos y endocrinológicos, lo que sin duda contribuirá a su ubicación dentro del arsenal terapéutico del que dispondremos y a establecer las pautas de elección y dosificación de los mismos. El tratamiento antipsicótico a largo plazo, parece jugar un papel importante a la hora de reducir las tasas de recaída y los reingresos hospitalarios, (Davis et al., 1980; Kane et al., 1987; Kissling W., 1991). Por otra parte, como señala Kane, (1992), muchos pacientes se mantienen períodos largos de tiempo estabilizados sin recibir tratamiento; a pesar de ello los tratamientos intermitentes no parecen mostrar la misma eficacia que los tratamientos mantenidos, (Carpenter et al., 1990; Herz et al., 1993; Jolley et al., 1989; Muller et al., 1993) y parece necesario determinar subgrupos de enfermos a los que se les podría aplicar un tratamiento intermitente con expectativas de buena respuesta terapéutica. Algunas medidas biológicas, como la respuesta a prolactina pueden ser interesantes en el futuro. Los pacientes que muestran una respuesta menor a prolactina tras recibir neurolépticos están más expuestos a recaer que aquellos que ofrecen una respuesta mayor (Kane, 1992). La utilización de pruebas farmacológicas como metilfenidato y dexedrina para detectar pacientes con más riesgo de recaída, resulta por demás interesante. Factores estresantes de tipo ambiental pueden aumentar la vulnerabilidad de determinados pacientes y condicionar recaídas. En este sentido, no se debe olvidar la eficacia en el tratamiento de mantenimiento de técnicas de habilidades sociales y terapia de familia, (Goldstein et al. 1978; Hogarty et al., 1988). La heterogeneidad de la esquizofrenia sugiere, como se ha señalado numerosas veces, que en su base etiopatogénica pudieran intervenir diferentes procesos patológicos. Sin perjuicio del continuo avance en nuestros conocimientos en este sentido, debemos admitir que los pacientes todavía presentan grandes necesidades de tratamiento y sabemos que no todos los pacientes responden bien a los tratamientos antipsicóticos disponibles, especialmente aquellos que presentan síntomas residuales y trastornos cognitivos asociados a déficits psicosociales. Los antipsicóticos convencionales han sido útiles en el tratamiento de los síntomas positivos y de los síntomas negativos asociados a episodios agudos pero no han mostrado eficacia en el tratamiento o supresión de síntomas negativos persistentes. De la misma manera los antipsicóticos convencionales se asocian a la producción de síntomas extrapiramidales muy relacionados con la actividad antagonista de dopamina. El síndrome extrapiramidal medicamentoso continúa siendo un problema en términos de malestar subjetivo y afectación de la funcionalidad del sujeto. Además las tasas de no cumplimiento de la medicación son muy altas y parece claro que medicaciones con pocos efectos secundarios aumentarán la cumplimentación farmacológica prescrita y mejorarán las altas tasas de recaída que este trastorno produce. Resulta por tanto del máximo interés observar cuál va a ser el papel de estos nuevos antipsicóticos en función de su capacidad terapéutica en síntomas positivos y negativos, mejora del funcionamiento cognitivo, prevención de recaídas y reducción de efectos adversos. En suma, sin perjuicio de otras variables a considerar de corte psicosocial, parece que el papel de los antipsicóticos en el tratamiento y profilaxis de recaídas es de notoria importancia. Parece claro que si estos antipsicóticos presentan eficacia clínica, producen pocos efectos secundarios extrapiramidales o de otro tipo y pueden ser manejados a dosis relativamente pequeñas, en unidosis, mejorarán la calidad de vida del paciente, su adherencia al tratamiento, su pronóstico y ajuste social y disminuirán costos sociales debidos a esta enfermedad. En esta línea, la síntesis de nuevos antipsicóticos aporta nuevas perspectivas en el tratamiento de esta enfermedad. Son necesarios, sin embargo estudios a largo plazo, prospectivos, que confirmen el papel de los nuevos antipsicóticos en prevención de recaídas y en tratamientos a largo plazo de los cuadros esquizofrénicos. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Andreasen NC, Nasrallah HA, Dunn V et al. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 136-144. Carpenter WT, Hanlon TE, Heinrichs DW. Am J Psychiatry 1990; 147: 1138-1148. Cheung HK. Br J Psychiatr 1981; 138: 490-494. Crow T. British M Journal 1980; 280: 66-68. Crow T, Br J Psychiatry 1980; 137: 383-386. Davis JM, Schaffer CV, Killian GA, Kinard C, Chan C. Schizophr Bull 1980; 6: 70-87. Dencker SJ, Lepp M, Malm U. Acta Psychiatr Scand 1980; 279: 64-76. Frances A, Docherty J, Kahn D. 1996. Gaebel W, Pietzcker A. Pharmacopsychiatry 1985; 18: 235-239. Gerlach J. Curr Approaches Psychoses. 1993; 2. Gibert J. Simposio Actualización en Psiquiatría, Cádiz, 1994. Golsdtein MJ, Rodnick EH, Evans JR, May Pr, Steinberg M. Arch Gen Psychiat 1978; 35: 169-1177. 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