| Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2002. Número 168 Anomalías físicas congénitas y sus implicaciones sobre el origen de la esquizofrenia Dr. Bosco Anguiano Recepción: 09-04-02 / Aceptación: 29-04-02 INTRODUCCIÓN La esquizofrenia es una enfermedad que produce una alteración de facetas muy importantes del individuo que la padece: sensorio, pensamiento, afectividad, funciones biológicas, voluntad, etc. En no pocos casos se trata de una enfermedad devastadora y en algunas ocasiones de curso crónico e incapacitante, produciendo tanto en el individuo que la padece como en sus familiares un gran sufrimiento además de grandes dificultades para llevar a cabo una vida productiva y adaptada dentro de su medio familiar y social. Se trata de una enfermedad frecuente (0,8-1%), conocida desde antiguo, en la que se han realizado muchos esfuerzos de cara a intentar entender su etiopatogenia y sin embargo, todavía nos encontramos muy lejos de dilucidar los complejos mecanismos que subyacen a esta enfermedad. Tal vez, uno de los problemas que nos hemos encontrado al avanzar en la comprensión de la esquizofrenia es el haberla considerado como una enfermedad única y homogénea, con lo que se ha visto dificultada la integración de los hallazgos, a veces dispares, que hemos ido descubriendo. En este sentido el esbozo de modelo que vamos a presentar hoy, creo que nos puede ayudar a entender un subtipo de trastorno esquizofrénico con unas características comunes y diferenciadas de otros subtipos. Naturalmente, dentro de este campo los resultados de los diferentes estudios que se han realizado tampoco son siempre homogéneos y en muchos casos son más bien contradictorios; pero, sin lugar a dudas, el profundizar en este campo puede echar algo de luz sobre este trastorno que estamos lejos de entender en su totalidad. CONCEPTO DE NEURODESARROLLO Y ESQUIZOFRENIA Voy a tratar de explicar el modelo de alteraciones en el neurodesarrollo, en la etiopatogenia de la esquizofrenia y la importancia de las anomalías físicas menores (AFM) dentro de este modelo. Al final comentaré brevemente el trabajo que estamos realizando en este campo. ¿Qué son anomalías físicas menores? Son ligeras desviaciones de algunas de las características físicas externas de los individuos. Incluyen diversos signos como la implantación baja de las orejas, la distancia larga entre los ductos lacrimales (hipertelorismo), la sindactilia entre los dedos, etc. La importancia de estas AFM estriba en que pudieran servir como una medida indirecta, de la existencia de una alteración del neurodesarrollo en los pacientes en los que las estamos valorando. Esta teoría de alteración en el neurodesarrollo como causa de una lesión que sea responsable del trastorno esquizofrénico viene ya de antiguo. Kraepelin en 1886, en una de las primeras descripciones que realizó sobre la demencia precoz, hablaba de los signos de degeneración que con frecuencia observaba en este tipo de pacientes (pequeñez o deformidad del cráneo, hábito infantiloide, pérdida de dientes, pabellones auriculares deformados...). Lo que propone esta teoría es, que la lesión que posteriormente dará como resultado la esquizofrenia, ha ocurrido en la época de desarrollo del sistema nervioso central (SNC), en la época fetal o perinatal (Murray y Lewis, 1987; Weinberger 1995). Por lo tanto se trataría de lesiones estáticas, presentes en el individuo desde muchos años antes del comienzo de su enfermedad. En este mismo sentido los datos obtenidos en los recientes estudios neuroradiológicos son de gran interés. Aunque los resultados obtenidos en los trabajos sobre alteraciones en la neuroimagen en pacientes esquizofrénicos son en muchos casos contradictorios (Van Horn, 1992), existen abundantes datos en la literatura que apuntan a la existencia de alteraciones estructurales cerebrales en estos pacientes. Estas lesiones han sido confirmadas tanto en estudios postmortem como en estudios que utilizan técnicas de imagen cerebral en vivo (Jones, 1998; Bogerts, 1993). La lesión en sí misma no nos indica el tiempo en que se originó y podríamos pensar que ha aparecido en el momento o poco tiempo antes del inicio de los síntomas esquizofrénicos, siendo la cuasa inmediata que explica la enfermedad. Lógicamente la atrofia cerebral en estos pacientes sería progresiva e iría paralela al tiempo de su enfermedad, como en otro tipo de procesos degenerativos. Sin embargo la correlación que cabría esperar entre tiempo de evolución de la enfermedad y el grado de atrofia cerebral no se ha confirmado; es más, se han encontrado cambios de grado similar entre pacientes jóvenes después de poco tiempo de iniciarse la enfermedad y pacientes de larga evolución. Parece ser que la dilatación ventricular que se observa en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos no avanza a lo largo de períodos prolongados de tiempo (Turner, 1986). Un hallazgo neuropatológico que encaja también con la teoría del neurodesarrollo en la etiopatogenia de la esquizofrenia es la inexistencia de fenómenos de gliosis en los cerebros de estos pacientes. Una lesión que se diera en la vida adulta acarrearía fenómenos inflamatorios y como consecuencia la correspondiente reacción de gliosis. Su ausencia podría explicarse si la lesión se diera en épocas muy precoces cuando todavía no hay capacidad de responder de este modo (Jones, 1997). NIVEL DE MADURACIÓN DEL SNC Y NEURODESARROLLO Pero, ¿cómo explicar que una lesión que se dio en épocas precoces de desarrollo del SNC, produzca síntomas psicóticos años más tarde?; es decir, que exista un período largo de tiempo, entre el origen de la lesión y la manifestación de los síntomas de la enfermedad y, que en este período de tiempo la lesión permanezca silente. Hay modelos que tratan de dar una explicación a estos fenómenos (Pilowsky y Murray, 1991). El tipo de lesión que se produce en el SNC, aún siendo lógicamente un factor necesario para que se dé la enfermedad, no es lo único a tener en cuenta; otro factor que influye en las manifestaciones de cualquier alteración es la edad del cerebro. Si una lesión afecta a una estructura o región cerebral que no ha madurado todavía funcionalmente, los efectos de ésta pueden permanecer silenciosos hasta que la estructura o el sistema lleguen a madurar. Estos fenómenos también son observables en experimentos realizados con monos (Goldman-Rakik et al., 1983) en donde una lesión producida en la corteza frontal dorsolateral no produce síntomas hasta la edad de maduración sexual (se miden las consecuencias de la lesión por la incapacidad de realizar determinados ejercicios). De alguna manera parece ser que el carácter de la psicopatología está tanto o más determinado por la edad del paciente que por el tipo de la lesión neuropatológica. Esta hipótesis está apoyada en las evidencias de lo que ocurre en otro tipo de patologías: p. ej.: una enfermedad neurológica como la enfermedad de Huntington. Esta patología tiene una edad variable de comienzo y, dependiendo a la edad en que debute tiene diferente tipo de manifestaciones: así un comienzo infantil es raro que vaya acompañado de manifestaciones comportamentales; los comienzos en la adolescencia y en la adultez temprana se asocian con más probabilidad a psicosis de aspecto esquizofreniforme; cuando la enfermedad se inicia en la tercera o cuarta década de la vida se suele acompañar de síntomas depresivos y en los casos de inicio tardío se presenta típicamente con demencia como manifestación psiquiátrica. Es como si existiera un período crítico de vulnerabilidad para la expresión de síntomas esquizofrénicos. Con todos estos datos podríamos pensar como hemos indicado anteriormente, que las lesiones se originaron en una época muy alejada temporalmente del inicio clínico de la enfermedad (en el período embrionario) y que se mantienen de forma estática dando muy pocas manifestaciones hasta la adolescencia que es el momento en el que con más frecuencia se manifesta la esquizofrenia. ANOMALÍAS FÍSICAS MENORES Y ESQUIZOFRENIA Las AFM podrían servir, como hemos mencionado anteriormente, como un marcador indirecto de procesos anormales del desarrollo que ocurrieron muchos años antes. La explicación a que estas anomalías sirvan como manifestación de daño en el SNC es su origen ectodérmico común. Tanto el SNC como las regiones y zonas en las que nos fijamos a la hora de valorar las AFM derivan de la placa ectodérmica y, por tanto, una alteración en el desarrollo de los tejidos que derivan de esta placa dejaría secuelas tanto en SNC como en zonas como piel, estructuras del macizo craneofacial, faneras, etc. Así, la presencia de un exceso de AFM pudiera estar en relación con anomalías del SNC (Gy et al, 1983). Un elevado número de AFM han sido documentadas en diversas patologías del SNC: hiperactividad, autismo, epilepsia, trastornos del aprendizaje, retraso mental, déficits del habla y del oído, alteraciones de la coordinación motora, etc. (Lohr y Flyn, 1993). Múltiples estudios encuentran mayor incidencia de AFM en pacientes esquizofrénicos que en controles sanos (Gualteri et al, 1982; Green et al, 1989; O’Callaghan et al, 1991; Lohr y Flyn, 1993). También parece existir una correlación entre las AFM y algunos correlatos clínicos como mal ajuste premórbido (Guy et al, 1983); inicio más precoz de la esquizofrenia (Green et al, 1987); predisposición genética (Murphy y Owen, 1986); deterioro cognitivo (O’Callaghan, 1991). También hay estudios que correlacionan las AFM con alteraciones cerebrales en neuroimagen (Alexander et al, 1994; O’Callaghan et al, 1995) y sexo masculino (O’Callaghan, 1991). Se podría especular que hay un subtipo de esquizofrenia cuya etiopatogenia estuviese en relación con alteraciones en el neurodesarrollo. Se trataría de una enfermedad en la que se encontrarían mayor número de AFM y las características clínicas que acabamos de mencionar: edad de inicio temprano, abundante sintomatología negativa, peor ajuste premóbido, más prevalencia en varones, etc. ETIOLOGÍA DE LAS ALTERACIONES EN EL NEURODESARROLLO Y ESQUIZOFRENIA Sin embargo todo lo expuesto hasta el momento no nos ayuda a saber la etiología de esta lesión que presuntamente se dio en épocas muy tempranas del desarrollo. Esta alteración del neurodesarrollo podría deberse a causas genéticas (parece bastante demostrado el componente genético en esta enfermedad aunque no se sabe en que grado actúa). Sin embargo la concordancia en los estudios de gemelos monicigóticos no es completa. De hecho, no llega a ser mayor del 50%. Esto nos hace pensar que otras causas no genéticas pudieran jugar también un papel importante en la etiología de esta enfermedad. Los estudios que comparan el tamaño de los ventrículos cerebrales en gemelos homocigóticos en los que uno de ellos desarrolla la esquizofrenia y el otro no lo hace, muestran que el gemelo esquizofrénico tiene los ventrículos más dilatados que el sano (Suddath et al, 1990). Como los gemelos monocigóticos tienen una dotación genética idéntica, estos hallazgos sugieren que los cambios estructurales que predisponen a sufrir la enfermedad son, por lo menos en parte, ambientales en su origen. Otros autores sin embargo (Roberts, 1991), opinan que la falta de gliosis y de signos inflamatorios en cerebros de pacientes que han sufrido un trastorno esquizofrénico, indican que la lesión no se debe a causas como traumatismos del nacimiento, infecciones intrauterinas, etc., es decir, a causas ambientales y, lo atribuye, por el contrario a una etiología genética. La falta de concordancia en gemelos monocigóticos se explicaría por la diferente expresión de un gen aberrante. Algunos estudios (O’Callaghan et al, 1991, Mc Grath et al, 1995) encuentran relación entre historia familiar de esquizofrenia y las diferentes variables que hablan de alteración en el neurodesarrollo: existencia de alteraciones obstétricas, sexo masculino, deterioro cognitivo, etc. Esto nos haría pensar en la importancia del factor genético en al menos algún subtipo de esquizofrenia. ALTERACIONES OBSTÉTRICAS Y ESQUIZOFRENIA Un factor interesante a considerar al hablar de la etiología de la esquizofrenia son las alteraciones obstétricas (AO). Son alteraciones que se producen en la gestación y la época perinatal. Aunque los resultados son en algunos casos controvertidos, muchos de los estudios publicados sobre AO en esquizofrenia, encuentran evidencia de índices aumentados de éstas en pacientes esquizofrénicos comparándolos con controles sanos (Eagles et al, 1990; O’Callaghan et al, 1992; Mc Neil et al, 1994). Estas AO se dan con mayor frecuencia en esquizofrénicos varones (Cantor Graae et al, 1994; Owen et al, 1988) así como en esquizofrenias de inicio temprano (Foester et al, 1991; Verdoux, 1997) y en pacientes que muestran dificultades tempranas en su desarrollo (Foester et al, 1991). También se ha descrito una asociación entre AO y AFM por un lado y entre estas AO y signos neurológicos blandos (Cantor Graae et al, 1994; Torrey et al, 1994). Todos estos estudios apuntan en la dirección de lo que venimos exponiendo; las AO se dan con más frecuencia en este subtipo de esquizofrenia que se enmarcaría dentro de las causadas por una alteración en el neurodesarrollo. Compartiría por tanto con éstas los rasgos clínicos que las caracterizan. Aunque como estamos viendo, el número de AO es más alto en los pacientes esquizofrénicos que en los controles sanos no está, sin embargo, nada clara la dirección causal de estos eventos; puede que las AO causen la esquizofrenia o que la etiología de la esquizofrenia sea fundamentalmente genética y que sea la expresión del genotipo de esquizofrenia lo que causa complicaciones obstétricas. Dicho de otro modo: el paciente sufre esquizofrenia por que así está determinado genéticamente; la presencia de AO sería una consecuencia en un feto de una lesión que de alguna forma le hubiera afectado. Además existen otras muchas posibilidades: las complicaciones obstétricas podrían actuar junto a factores genéticos dando como resultado la esquizofrenia; las AO serían factores patogénicos independientes que actuarían junto a factores genéticos y no una manifestación de éstos. En este mismo sentido son muy interesantes los trabajos de Cannon et al (1989, 1993, 1994). Encuentran que la dilatación del tercer ventrículo y de los ventrículos laterales se relacionan con la presencia de carga genética y AO. Esto significa que individuos con riesgo genético elevado evidencian mayor dilatación ventricular si además sufren complicaciones obstétricas. Otros factores ambientales podrían ser la causa de las alteraciones del neurodesarrollo. Se ha descrito una probabilidad aumentada de desarrollar esquizofrenia en pacientes que sufrieron daño cerebral perinatal (Jones et al, 98). Aunque no se conoce en detalle la naturaleza del agente causal, éste podría ser de diferentes tipos: tóxico, metabólico, infeccioso... Se ha hablado extensamente sobre la posibilidad de un factor vírico como causa del daño cerebral que originaría la enfermedad. En algún trabajo se describe la relación entre una infección viral durante el segundo mes del embarazo y la posibilidad de desarrollar el trastorno esquizofrénico en la vida adulta. Aunque han sido implicados diferentes agentes virales, no se ha llegado a aislar ninguno en concreto. Tal vez el virus del que con más insistencia se haya venido hablando ha sido el de la Influenza. Se ha descrito una asociación entre la fecha de nacimiento y las épocas de las grandes epidemias de influenza en adultos con esquizofrenia. Aunque los resultados son controvertidos hay autores que describen mayor número de nacimientos durante los meses de invierno y primavera en los pacientes esquizofrénicos, lo que también apoya la hipótesis infecciosa (De Lisi et al, 87). Además del mismo virus podrían estar implicadas toxinas provenientes del virus, reacciones inmunológicas a éstas o al mismo virus, etc. EPIDEMIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA Y NEURODESARROLLO Son interesantes algunos datos que nos proporciona la epidemiología con respecto a este trastorno. Aunque clásicamente se ha venido admitiendo que la esquizofrenia tiene una incidencia similar en todos los lugares y a lo largo del tiempo, algunos autores han mantenido la idea de que esta enfermedad ha sido más frecuente durante la industrialización en el siglo xix y que ha ido disminuyendo a lo largo del presente siglo (Hare, 1988). En algunas revisiones (Canon y Jones, 1996) se sugiere que la incidencia de la enfermedad ha ido disminuyendo a lo largo de los últimos 20 años en países como Escocia, Inglaterra, Irlanda, Dinamarca, etc. Este descenso no se explica solamente en base a cambios en los hábitos diagnósticos o en que se traten un mayor número de pacientes. Por otro lado parece que la incidencia de la enfermedad no es homogénea, existiendo zonas como las urbanas donde se da un mayor número de casos que en las zonas rurales (Castle et al, 1991). Estos datos nos hacen pensar en que existe actualmente un factor protector frente a la enfermedad que no se daba antes y que este factor protector es menos intenso en algunas zonas como las urbanas. Este podría deberse a la mejora en las condiciones de vida en su sentido más amplio: avances médicos y obstétricos, mayor ciudado en la infancia, más higiene, mejor alimentación, etc.; Se conseguiría más protección para el organismo y por tanto para el desarrollo del SNC, que es un órgano tan vulnerable, especialmente en su época de desarrollo. La mayor incidencia en zonas urbanas de la enfermedad podría ser explicada por la existencia de algún agente que se transmitiera con más facilidad en núcleos de mayor densidad. Por último nombrar un dato epidemiológico en cuanto a la distribución por sexos de la enfermedad: según algunas clasificaciones diagnósticas la incidencia es similar en hombres y mujeres. Si utilizamos, sin embargo, un criterio más restrictivo de esquizofrenia en el sentido kraepeliniano, nos encontramos con una predominancia de varones (Castle et al, 1993), siendo el comienzo de la enfermedad anterior en los varones. Este dato apoya la hipótesis que venimos exponiendo de la existencia de un subtipo de enfermedad esquizofrénica que se debe a una alteración en el neurodesarrollo. Lo anteriormente expuesto explicaría la inconsistencia de prevalencias que nos encontramos a lo largo de diferentes estudios. El esquizofrénico varón y hembra estarían en diferente riesgo de expresar diferentes formas de enfermedad esquizofrénica y así, hombres y mujeres pueden diferir en la prevalencia de un subtipo determinado de esquizofrenia. El hombre pudiera tener un riesgo mayor para una forma de esquizofrenia debida a alteración en el neurodesarrollo. Es interesante en este mismo sentido el estudio de Murray et al (1992) en el que exponen su teoría de que la distinción convencional entre esquizofrenia y psicosis maniaco-depresiva no les parece adecuada desde el punto de vista fenomenológico, pronóstico y homotipo familiar. Proponen que dentro del amplio rango de la esquizofrenia en el «sentido schneideriano» existe una forma de esquizofrenia congénita que se distingue de otros tipos, cuyas manifestaciones se limitan a la vida adulta. Hipotetizan que la esquizofrenia congénita es una consecuencia del desarrollo cerebral aberrante durante la vida fetal o neonatal. Estos pacientes muestran cambios cerebrales estructurales y deterioro cognitivo y sus cuadros son superponibles a la descripción original de Kraepelin de la demencia precoz: predominancia masculina, comienzo precoz y mal pronóstico. Algunas de las otras formas de enfermedad de comienzo más tardío, mayor predominio en el sexo femenino y con sintomatología fundamentalmente positiva, tendrían más relación con las psicosis afectivas. TRABAJO REALIZADO POR NUESTRO EQUIPO Voy a exponer ahora muy brevemente el trabajo que hemos realizado dentro de este campo. En primer lugar nuestro equipo, dirigido por el Dr. Bulbena ha realizado la adaptación española de la escala de Waldrip en la versión más reciente de Grenn et al (1989). La escala se utiliza como una medida cuantitativa de valoración de anomalías físicas menores; tiene claras ventajas ya que se realiza con un breve examen que no requiere como material auxiliar más que una cinta métrica y una regla. Realizamos el trabajo seleccionando 30 individuos varones afectados de diferentes formas de retraso mental de una sala en una institución psiquiátrica de Bizkaia. La escala valora seis partes anatómicas diferentes: cabeza, ojos, oídos, boca, manos y pies, obteniéndose en cada una de ellas varios ítems, hasta un total de 15, con un intervalo de puntuación entre 0 y 24 puntos. Sin entrar en detalles vamos a comentar brevemente cada uno de los ítems:
Los resultados señalaron una buena correlación interexaminadores y la inexistencia de diferencias significativas entre ambos evaluadores aplicando el mismo procedimiento por separado, indicando una buena fiabilidad de la escala entre ambos examinadores. En segundo lugar hemos realizado un estudio más completo: hemos seleccionado 160 pacientes esquizofrénicos; 85 hombres y 75 mujeres. En ellos hemos medido una serie de variables sociodemográficas como la edad del paciente, la edad de inicio de la enfermedad, los años de escolarización, los días de hospitalización y el ajuste social y sexual previo. Hemos medido así mismo una serie de variables clínicas dentro de las cuales se incluyen escalas de sintomatología psicótica positiva y negativa (PANSS, SAPS, SANS) y, por último, hemos realizado una cuantificación de las anomalías físicas menores de estos pacientes a través de la escala de Waldrop. La sintomatología negativa, medida a través de la escala de PANSS, es mayor en los pacientes esquizofrénicos varones que en las mujeres, siendo la diferencia estadísticamente significativa. También hemos encontrado diferencias por sexos en cuanto a edad de comienzo de la enfermedad (menor en los hombres), días de hospitalización (más días en hombres), si bien en estas variables las diferencias no son estadísticamente significativas. En cuanto a la escala de Waldrop se dan diferencias estadísticamente significativas en cuanto a sexos en los ítems de circunferencia de la cabeza e hipertelorismo, siendo las cifras mayores en los hombres que en las mujeres. Comparando las puntuaciones medias de la escala de Waldrop de nuestro grupo de pacientes esquizofrénicos con un grupo control de referencia, encontramos que estas puntuaciones son mayores en el grupo de pacientes esquizofrénicos. Estas diferencias se dan tanto en el conjunto del grupo como cuando separamos la muestra por sexos, siendo las diferencias estadísticamente significativas. También hemos encontrado una correlación significativa entre las puntuaciones medias elevadas de la escala de Waldrop y un peor ajuste premórbido social y sexual en los pacientes esquizofrénicos. Dividiendo los pacientes esquizofrénicos en dos grupos, uno en el cual la edad de inicio de la enfermedad ha sido menor de 18 años y otro en el que el inicio ha sido posterior a los 18 años, las puntuaciones de la escala de anomalías físicas menores de Waldrop son significativamente mayores en el grupo de inicio temprano; esto se da tanto en la totalidad de la muestra como en los grupos de hombres y mujeres tomados por separado. Por tanto y resumiendo los resultados de nuestro trabajo, podríamos resaltar tres conclusiones de mayor importancia:
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