| Informaciones Psiquiátricas - Tercer trimestre 2002. Número 169 Racionalidad farmacológica y respuesta clínica en el tratamiento de la esquizofrenia Juan Antonio Micó Recepción: 09-04-02 / Aceptación: 29-04-02 Atendiendo al título anterior, podríamos entender que «racionalidad farmacológica» hace mención a «relación estrecha o directa entre acción farmacológica de un antipsicótico dado y respuesta clínica esperada». Sin embargo, si en vez del término «racionalidad» hubiéramos puesto «racionabilidad» haríamos referencia a una «facultad intelectiva que juzga de las cosas con razón, discerniendo lo bueno de lo malo y lo verdadero de lo falso»1. Término este, por tanto, muy difícil de aplicar a la relación entre acción farmacológica antipsicótica y respuesta terapéutica. En efecto, en farmacología es posible asignar una acción dada a un efecto buscado (racionalidad) pero hacer que inequívocamente de aquí se derive un efecto bueno y no malo o cierto y no falso (racionabilidad) ya es más difícil. La racionalidad farmacológica en el tratamiento de la esquizofrenia, hasta ahora había sido muy simple: la esquizofrenia es debida a una hiperfunción dopaminérgica y por tanto la tratamos inhibiendo dicha hiperfunción2, de aquí, atendiendo al anterior párrafo ¿se ha derivado una racionabilidad farmacológica?, es decir, el bloqueo dopaminérgico y la respuesta terapéutica consiguiente ¿da como cierta la hipótesis hiperdopaminérgica? y, por otro lado este bloqueo ¿es bueno y malo a la vez en todas las circunstancias? Ciertamente no. Hoy, sabemos que la esquizofrenia es una entidad clínicamente muy compleja, y por tanto el mecanismo de acción de los fármacos que la tratan tiene que ser asimismo complejo. Sin embargo, no podemos discutir y así ha sido reconocido que existe una relación directa entre bloqueo dopaminérgico de tipo D2 y respuesta antipsicótica3. Este bloqueo se produce tanto en la vía dopaminérgica mesolímbica (de área tegmental ventral y sustancia negra proyección a núcleo accumbens, tubérculo olfatorio y amigdala) así como en la mesocortical (de área tegmental ventral proyección a córtex prefrontal, nucleo accumbens, septum y tubérculo olfatorio4, 5) y tuberoinfundibular, y por tanto aparecerán como efectos indeseables: extrapiramidalismos e hiperprolactinemia. Además, esta acción farmacológica correlaciona bien con corrección de sintomatología positiva, pero no tiene tanta traducción terapéutica en la sintomatología deficitaria de los pacientes esquizofrénicos6. De aquí que el antipsicótico «integral» que no «ideal» (el término ideal haría referencia añadida a tolerancia del compuesto) sea aquel que actúe también sobre sintomatología negativa. Una nueva hipótesis puede ser, por tanto, formulada: la sintomatología negativa no depende de los receptores dopaminérgicos D2. Nace entonces el fundamento y demostración posterior de que la serotonina (5-HT) y más concretamente los receptores tipo 5-HT2 están implicados en la esquizofrenia y particularmente en la sintomatología deficitaria7. A la luz de esta nueva hipótesis se crean los antipsicóticos denominados atípicos, frente a los clásicos o tradicionales bloqueantes dopaminérgicos D2. En efecto estos nuevos fármacos antipsicóticos tienen capacidad bloqueante 5-HT2 y en mucha menor medida D2, de aquí su mayor eficacia en sintomatología deficitaria y menor incidencia de efectos extrapiramidales8. No obstante, la existencia de varios subtipos de receptores dopaminérgicos puede tener y de hecho tendrá, en un futuro próximo, importantes repercusiones terapéuticas. Por ejemplo la clozapina posee alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D4 e incluso se ha sugerido la idea de que el bloqueo dopaminérgico D2 estaría más cerca de un efecto extra-piramidal que de un efecto antipsicótico y lo contrario para un bloqueante D49. Sin embargo, en algunos estudios realizados en esquizofrénicos resistentes a antipsicóticos clásicos, como es sabido, la clozapina ha resultado eficaz y mediante técnicas de tomografía de emisión de positrones ha podido constatarse una ocupación «in vivo» de receptores D2 por clozapina10. Algunos antipsicóticos bloquean receptores dopaminérgicos tipo D1, un receptor relacionado con el subtipo D5. El bloqueo D1 es poco probable que induzca efectos extrapiramidales pero tampoco se han obtenido respuestas óptimas como antipsicóticos, a pesar de ello, la clozapina ha sido sugerido que se une a un subtipo de receptor dopaminérgico D111, 12 y hasta este momento no disponemos de bloqueantes específicos D5. La heterogeneidad de los receptores dopaminérgicos va a deparar de seguro, nuevas controversias en el tratamiento de la esquizofrenia. El subtipo de receptor D3 sería un ejemplo. La mayor parte de los antipsicóticos tradicionales poseen afinidades similares para los receptores D3 que para los D213, incluso en el caso del haloperidol. La expresión del gen para el receptor dopaminérgico D3 se encuentra restringida prácticamente a algunas áreas que reciben aferencias del grupo celular A10, como por ejemplo la parte anterior del núcleo accumbens y las «islas de Calleja», zona anatómica situada en la base del accumbens, en estas áreas la distribución de RNAm para receptores dopaminérgicos D2 y D3 no se solapan. Dado que estas áreas límbicas están implicadas en el control emocional y cognitivo es muy probable que los receptores D3 participen en la respuesta antipsicótica. Sin embargo, estudios recientes, pero preliminares, usando bloqueantes específicos de estos receptores, han demostrado la ineficacia de estos compuestos en el tratamiento de la esquizofrenia e incluso, sin presentar síntomas extrapiramidales, han empeorado la sintomatología psicótica14. Podríamos preguntarnos si estos receptores estarían por tanto implicados en pacientes refractarios a antipsicóticos tradicionales y a clozapina, incluso se ha postulado que en tal caso, agonistas dopaminérgicos D3 podrían poseer acción antipsicótica14. Anteriormente nos hemos referido a la ocupación de receptores 5-HT2 como base farmacológica de la acción antipsicótica «atípica», principalmente antideficitaria. Prácticamente, todos los antipsicóticos «atípicos» presentan una afinidad mayor 5-HT2 que D215. En este sentido y como anteriormente comentamos, dado que estos nuevos antipsicóticos son eficaces en sintomatología negativa, resulta razonable adjudicar a este receptor la responsabilidad de la sintomatología deficitaria. Sin embargo en lo que a la participación de la 5-HT en la esquizofrenia no todo está dicho con el bloqueo 5-HT2 con los antipsicóticos «atípicos». Estos antipsicóticos poseen actividad agonista parcial sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT1A16. Estos receptores se localizan en los núcleos del rafe (receptores somatodendríticos) y en estructuras corticolímbicas (postsinápticos) tales como hipocampo y córtex y modulan afectividad, también se ha sugerido que agonistas de estos receptores aliviarían la «hipofrontalidad»16. La clozapina posee una marcada afinidad por este receptor17. Además, y dado que agonistas de los receptores 5-HT1A pueden bloquear la catalepsia inducida por haloperidol o raclopride, se ha sugerido que un agente antipsicótico que posea actividad agonista sobre estos receptores mostraría una baja incidencia de síntomas extrapiramidales16. Otros tipos de receptores serotoninérgicos han sido clonados y actualmente es conocida la afinidad de los antipsicóticos por estos receptores. Existen evidencias de que la clozapina es un antagonista efectivo sobre receptores 5-HT3, el bloqueo de estos receptores puede a su vez inducir una inhibición de la liberación de dopamina y puede que de aquí se derive un eficaz efecto antipsicótico18. La clozapina posee asimismo una alta afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT6 y 5-HT7. Los receptores 5-HT6 se encuentran principalmente en el estriado, mientras que los 5-HT7 son más frecuentes en hipotálamo y otras áreas límbicas. La risperidona posee alta afinidad por el subtipo 5-HT7 y carece de efecto sobre el 5-HT6, lo contrario ocurre con la olanzapina. Es probable que estos dos receptores estén implicados en la acción anti-psicótica pero hasta el momento no es posible conocer esta circunstancia en esquizofrénicos, hasta que no se desarrollen fármacos más específicos19. Por último, haremos referencia a dos tipos de receptores a los que los antipsicóticos tradicionales y los atípicos se unen con efectividad farmacológica. Éstos son los receptores alfa-adrenérgicos y los receptores muscarínicos. El bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos tipo 1 parece ser el mecanismo por el cual los antipsicóticos inducirían efectos cardiovasculares, ortostatismos y sedación11. Sin embargo, la capacidad de bloquear los receptores alfa-2 puede tener cierta repercusión terapéutica. En efecto, el bloqueo de estos receptores puede influir la liberación de dopamina en estriado y conducir a la disminución de síntomas extrapiramidales20. Los fármacos anticolinérgicos con acción central disminuyen los efectos extrapiramidales inducidos por neurolépticos o en la enfermedad de Parkinson restauran el balance entre dopamina y acetilcolina, por ello se ha sugerido que la capacidad de la clozapina, tioridazina y algunos de los nuevos antipsicóticos como olanzapina podrían deber su limitada capacidad para inducir efectos extrapiramidales precisamente a esta acción farmacológica antimuscarínica21. En resumen, y tal como dijimos al comienzo de esta revisión de conocimientos, no es lo mismo «racionalidad farmacológica» que «racionabilidad farmacológica o terapéutica». Puede que haya razón para pensar que una determinada acción farmacológica repercute en un efecto dado, seguro que sí, pero no es razonable adjudicar todo el efecto terapéutico, si es que lo hay, a esta acción. Es mucho más probable que el efecto terapéutico sea el resultado de una poderosa interacción entre sistemas de receptores y fármaco antipsicótico («ratio») y entre fármaco y enfermo o entre enfermo y enfermedad, si no entonces ¿cómo explicaríamos las recidivas y los refractarios en clave receptorial y farmacológica? AGRADECIMIENTOS Este artículo ha sido realizado gracias a una ayuda del Plan Andaluz de Investigación CTS-115 y al Plan Nacional de Investigación Científica y Tecnológica Proyecto SAF-0225. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Real Academia Española. Diccionario de la lengua española. 21.a edición, Madrid, 1992. 2. Matthyse S. Antipsychotic drug actions: a clue to the neuropathology of schizophrenia? Fed Proceeding 1973; 32: 200-205. 3. Creese I, Burt DR, Snyder SH. DA receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science 1976; 192: 481-483. 4. Bannon ML, Roth RH. Pharmacology of mesocortical dopamine neurons. 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