| Informaciones Psiquiátricas - Tercer trimestre 2002. Número 169 Técnicas de neuroimagen y diagnóstico de la esquizofrenia Vicente Molina Recepción: 09-04-02 / Aceptación: 29-04-02 Las modernas técnicas de neuroimagen permiten investigar distintas características estructurales y funcionales del cerebro en vivo. El cerebro es un sistema dinámico, cuyas propiedades son resultado de la integración constantemente cambiante de sus unidades funcionales. Por tanto, es indudable que la posibilidad de asomarse a ese cerebro mientras funciona y a lo largo de la vida de modo no invasivo es una aportación de primera magnitud. A grandes rasgos las técnicas de imagen podemos clasificarlas en funcionales y estructurales. Éstas sirven para la observación y cuantificación anatómicas, como la tomografía axial (TAC) y la resonancia magnética nuclear (RMN). Los modernos métodos de proceso de imágenes permiten una determinación volumétrica bastante exacta, si bien como se expone más adelante, sujeta a posibles errores de método. El hallazgo probablemente más relevante obtenido con estas técnicas, y quizá el más sólido en neuroimagen es Psiquiatría, es la disminución del volumen del hipocampo en la esquizofrenia. Un reciente meta-análisis (Nelson et al, 1998) lo confirma, entre otros muchos estudios. Sin embargo, este resultado sirve para ilustrar alguna de las principales características de la investigación con neuroimagen en esquizofrenia. En primer lugar, la magnitud de las variaciones es escasa, oscilando entre un 4 y un 8% de disminución frente a los controles sanos. Dos factores importantes en el volumen cerebral son la altura y el sexo. Además, el tamaño de esta estructura está sujeto a cambios a lo largo de la vida. En segundo lugar, no todos los pacientes tienen un hipocampo de menor volumen que los controles, ni todos los sanos lo tienen de mayor tamaño que los pacientes. Por último, el tratamiento previo influye en el tamaño de estructuras como los ganglios de la base, y probablemente en otras. Chakos et al (1995) mostraron como los pacientes bajo tratamiento neuroléptico clásico incrementaban el tamaño de esos ganglios, mientras que cuando cambiaban a clozapina disminuía (respecto ese tamaño incrementado). Estos ejemplos ilustran la necesidad de rigurosas selecciones de las muestras en los experimentos, que además deben ser amplias para evitar en lo posible errores tipo II. Se han desarrollado métodos automatizados para mejorar las comparaciones volumétricas e incrementar su fiabilidad. Un importante problema entre los diversos estudios realizados es la definición de las regiones anatómicas, que no coinciden entre sí según los autores. Esto se ve agravado por el carácter difuso de los límites de algunas regiones relevantes, como el área dorsolateral prefrontal. Nuestro grupo, entre otros, ha desarrollado un método de adaptación del atlas de Tallairach a los cerebros individuales. En este método el sistema informático adapta una malla a cada cerebro en función de la forma externa del mismo. Así las casillas de la malla siempre se localizan en la misma región, pudiendo hacerse estudios volumétricos replicables y fiables, esto es, en los que las regiones estudiadas sean siempre las mismas. La espectroscopia por resonancia magnética (MRS) ocupa un lugar intermedio entre las funcionales y las estructurales. Permite estudiar la densidad o intensidad de señal, es decir, la concentración, de determinados compuestos (colina, derivados del fósforo como ATP o fosfoésteres, creatinina, N-acetil-aspartato) con significación relevante. Así, los fosfodiésteres (PDE) son producto de la degradación de membrana, por lo que su incremento es utilizado como indicador de neurodegeneración. El N-acetil-aspartato (NAA) es una sustancia cuyo nivel depende de la presencia de neuronas funcionantes, por lo que su disminución tiene una significación funcional similar a la del incremento de PDE. Se ha empleado con profusión esta técnica para estudiar aspectos de la esquizofrenia como la neurodegeneración, principalmente en estudios transversales, asumiendo que el acúmulo de PDE o la disminución de NAA eran indicadores fiables de que se estaba produciendo un proceso neurodegenerativo. Esto es, muerte neuronal progresiva a una tasa mucho mayor que la esperable por la edad. Las técnicas funcionales pueden clasificarse en las que estudian los correlatos metabólicos y de perfusión del SNc, las neurofisiológicas, y las que evalúan la función o densidad de los receptores neuronales. Las técnicas comprendidas en el primer grupo se basan en el hecho de que tanto el metabolismo como la perfusión son índices fiables directamente proporcionales a la actividad neuronal. La mayor parte de la actividad neuronal, por otro lado, es la sináptica. Una de las propiedades dinámicas del cerebro es su rápida adaptación del riego sanguíneo a las necesidades metabólicas, lo que permite observar qué regiones están más activas en las condiciones que eligen o diseñan. La integración de los datos obtenidos con los conocidos por otros métodos es imprescindible para comprender la significación funcional de los mismos. Así, por ejemplo, las dos familias de receptores dopaminérgicos (tipos D1 y D2) tienen efectos metabólicos diferentes al actuar de modo opuesto sobre la adenil-ciclasa (Gaybriel, 1990). Siendo además su distribución diferente, pueden integrarse los resultados de los estudios de perfusión o/y metabolismo con la investigación farmacológica con neurolépticos. En este grupo están comprendidas la tomografía por emisión de positrones con glucosa (FDG-PET) para el estudio del metabolismo neuronal, o con nitrógeno (NH3-PET), para el estudio de la perfusión. La perfusión también puede estudiarse con tomografía por emisión de fotón único (SPECT en la terminología internacional) con la ventaja del menor precio y la desventaja de la menor resolución, al emplear un solo rayo gamma por punto de imagen, mientras que la PET utiliza dos, en dirección opuesta el uno del otro. En términos generales, estas técnicas se basan en la administración de una sustancia que se distribuye en el cerebro de modo proporcional a la perfusión o al metabolismo. Esta sustancia va marcada con una molécula que emite fotones (en el caso de la SPECT) o positrones (en la PET), que al encontrarse con los electrones dan origen a dos rayos gamma. Estos rayos son detectados por una gammacámara que permite reconstruir las imágenes. La resolución espacial lograda depende de las cámaras utilizadas. Con las de único cabezal, la de la SPECT está en torno a 12 mm, mientras que con cabezales circulares neurodedicados pueden llegar a los 5-7 mm. La resolución de la PET suele estar en torno a 5mm, pudiendo bajar hasta los 2 mm en algunos modelos modernos. Es muy importante obtener la mejor resolución posible, debido al pequeño tamaño de algunas estructuras de las más potencialmente importantes en el estudio de la esquizofrenia (hipocampo, núcleo accumbens, núcleos del tálamo). A este problema se suma el que en las imágenes es difícil discriminar entre las estructuras anatómicas, lo que puede solucionarse al menos en parte con los métodos de fusión. Consisten en la superposición exacta de RMN e imágenes funcionales, tras un relativamente complicado proceso en el que se elimina de la imagen de RMN todo lo que no es tejido nervioso (que no aparece en la PET) y se buscan marcadores fiables cuya coincidencia permita una superposición exacta. Existen métodos manuales y semiautomáticos de superposición. Un problema fundamental inherente a la PET y la SPECT es el estado mental al que podemos denominar reposo. Se ha denominado a este estado (REST en inglés) como Random Episodic Silent Thinking (Pensamiento episódico silente y al azar). Conviene neutralizar la influencia sobre la actividad neuronal de esta actividad mental incontrolada por medio de la aplicación de una tarea idéntica para todos, como un test que fije la atención (CPT, por ejemplo). Diversos trabajos se han realizado en condiciones de realización de una tarea neuropsicológica más o menos característica de activación de un área. Las principales han sido las tareas de abstracción, formación de conceptos, planificación, búsqueda de criterios correctos e inhibición de respuestas inapropiadas, como el test de clasificación de cartas de Wisconsin o las Torres de Hanoi o Londres. Estos trabajos han mostrado también de modo consistente como los esquizofrénicos como grupo tienen una menor capacidad para activar el área prefrontal dorsolateral que los controles. Las limitaciones son similares a las expuestas para la RMN. No todos los pacientes tienen este defecto, y su magnitud es variable, si bien no parece debido a una falta de colaboración, efecto de la medicación ni simple bajo rendimiento. Otro problema importante en el diseño de estudios con PET o SPECT en esquizofrenia es el tratamiento empleado. Es un hallazgo bastante establecido que como grupo los pacientes incrementan la actividad metabólica de los g. basales cuando reciben neurolépticos clásicos. La actividad cortical también se modifica, como ilustran diversos estudios. El periodo de lavado habitual de 2-3 semanas puede no ser suficiente, según sugieren los resultados de Vita et al (1995). Por ello son aconsejables las muestras de pacientes sin tratamiento previo para estudiar aspectos como las relaciones entre síntomas y actividad regional cerebral. Un método dinámico de estudiar la perfusión con PET es la utilización de oxígeno marcado (O15) en una molécula de agua. Mientras que los métodos PET antes descritos producen una imagen estática, debido a la vida media prolongada del F18 o del N11, el O15 permite la obtención de estudios seriados (por ejemplo, diferencias entre una condición de reposo y otra de activación), debido a su vida media de dos minutos. La resonancia magnética funcional (RMF) tiene propiedades similares. Es una técnica que, aprovechando las propiedades magnéticas de la hemoglobina permite estudiar los cambios de perfusión entre dos condiciones con la gran resolución espacial de la RMN. Se ha utilizado por ejemplo con bastante éxito en el TOC para observar las regiones que se activan cuando se presentan los síntomas obsesivo-compulsivos respecto del estado en que no se presentan, por medio de la evocación de los mismos con estímulos asociados. Podría intentarse un método similar con las alucinaciones auditivas, pero la dificultad estriba en su evocación. Algunos diseños de gran interés han empleado el PET con O15. Mc Guire et al (1996) buscaron los sustratos neurales de las alucinaciones auditivas mediante el estudio de un grupo de pacientes con predisposición a las mimas, otro de pacientes sin ella y un tercero de controles. Repitieron en 12 ocasiones la adquisición de imágenes PET-O15 durante la escucha de frases y la repetición mental de las mismas, mostrando entre otras cosas que el cerebro de los pacientes tenía dificultades en distinguir entre lo originado por él y lo procedente del exterior. Este hallazgo puede ser un apoyo objetivo para la conceptualización de la esquizofrenia como un trastorno de los límites del Yo. La comparación de imágenes PET obtenidas de grupos diferentes o en ocasiones consecutivas (pacientes vs controles, activación vs reposo,...) puede verse facilitada por el método SPM (Statistical Parametric Mapping). Este programa realiza una comparación punto a punto (es decir, pixel por pixel) de las diferencias buscadas, tras realizar una adaptación de las imágenes al atlas de Tallairach a fin de hacerlas comparables. Pueden ajustarse los niveles de significación, y el propio método corrige adecuadamente el posible error debido a las múltiples comparaciones inherentes. Algunos autores también han aplicado el método a la RMN. Otra aplicación de la PET y la SPECT es la determinación de la densidad y algunos aspectos de la función de receptores neuronales. Para el estudio de la densidad se marcan ligandos con alta afinidad para determinados receptores. Con PET por ejemplo se utiliza raclopride para los D2 marcado con C11, y con SPECT iodo-benzamida (IBZM) marcado con Tc99. Se han marcado asímismo la DOPA para PET o la (-CIT para SPECT, para el estudio del transporte sináptico de la dopamina. Los estudios en esquizofrenia de receptores dopaminérgicos se han centrado sobre todo en la determinación de la densidad D2, sin resultados uniformes. Las muestras estudiadas han sido pequeñas, y el efecto de la medicación sobre estos receptores no puede descartarse, habiéndose empleado muestras en diferentes estadios de tratamiento y evolución. Es destacable sin embargo que en las muestras sin tratamiento previo se evidencia en principio una distribución bimodal, con un grupo de pacientes con densidades muy incrementadas, mientras que otros tenían densidades D2 similares a los normales. Sería interesante estudiar si existe una relación entre este parámetro y la respuesta a neurolépticos clásicos. Los métodos neurofisiológicos principales de imagen cerebral comprenden la electroencefalografía cuantitativa y la magnetoencefalografía. La primera técnica estudia los correlatos eléctricos, medidos sobre la superficie del cráneo en general, de la actividad cerebral. Puede utilizarse para analizar la composición del espectro electroencefalográfico en reposo o durante determinadas tareas (análisis espectral), resultando en medidas de la potencia de las diferentes ondas componentes del espectro. El empleo más frecuente de la electrofisiología en la investigación en esquizofrenia es el estudio de los potenciales evocados. Consiste en la promediación de los espectros obtenidos durante la aplicación repetida de un estímulo. El registro de fondo tiende a anularse, mientras que el relacionado con la respuesta electrofisiológica al estímulo se hace cada vez más evidente debido a su repetición. Cada potencial evocado es un conjunto de ondas, caracterizadas por una amplitud (desviación positiva o negativa respecto la línea base), y latencia (retraso del inicio de la onda respecto el inicio del estímulo). Un hallazgo frecuentemente replicado en esquizofrenia es la disminución de la amplitud y el retraso de la latencia del potencial evocado auditivo P300, que algunos autores han correlacionado con la atrofia del hipocampo o el lóbulo temporal. Es incierto el significado de esta onda, e incluso sus generadores no están totalmente localizados, pero en cualquier caso ofrece datos útiles sobre el proceso de la información, con la ventaja de una gran resolución temporal. Su latencia se ha relacionado con la existencia de neurodegeneración en tanto en los procesos neurodegenerativos se prolonga de modo desproporcionadamente rápido respecto la tasa normal de prolongación con el paso de los años. Estos autores encontraron que un grupo de pacientes presentaba esta prolongación excesiva, mientras que otros no lo hacían, interpretando el hallazgo como compatible con la existencia de neurodegeneración en un subgrupo de esquizofrénicos. Las técnicas neurofisiológicas en general son muy sensibles a la presencia de artefactos, por lo que requieren un cuidado exquisito en el diseño y la adquisición y manipulación de los datos. Las condiciones de tratamiento afectan más al análisis espectral que a los potenciales evocados. La localización intracraneal de las estructuras alteradas en función de los datos neurofisiológicos es difícil, al carecer de propiedades tomográficas. En términos generales, cuanto más profundo es el generador de un potencial, más difuso se observará en el registro normal (con los electrodos sobre el cuero cabelludo). La magnetoencefalografía ayuda a superar este inconveniente en parte, ya que permite la localización, al menos hasta cierta profundidad dependiendo de los sistemas, de la fuente de la onda. Es una técnica basada en el campo magnético asociado a los campos eléctricos generados por las neuronas. Otros métodos desarrollados con el mismo objetivo son los de fusión con imágenes anatómicas. ¿A QUÉ PREGUNTAS PUEDEN AYUDAR A RESPONDER LAS TÉCNICAS DE NEUROIMAGEN? En la esquizofrenia, múltiples interrogantes siguen sin respuesta. Una correcta utilización de las técnicas descritas puede contribuir a responder a algunas. Desde el punto de vista metodológico es imprescindible, sin embargo integrar en la medida de lo posible los hallazgos con los que se obtengan de otras técnicas que aporten información complementaria. Como ejemplo puede citarse el trabajo de Weinberger et al (1992) en que encuentran que los pacientes con menos capacidad de activar el área prefrontal con PET en condiciones de activación eran los que tenían más atrofia del hipocampo. Los datos conocidos sobre las conexiones fronto-límbicas mejoran la comprensión del hallazgo. Se describen sin ánimo exhaustivo, algunas posibilidades de estudio. La relación entre patrones de actividad o morfología cerebral y síntomas ha sido estudiada repetidamente (Liddle et al, 1992; Schröder et al, 1996; Sabri et al, 1998, entre otros). Aunque hay cierto acuerdo en algún hallazgo, como la relación hipofrontalidad/síntomas negativos, no lo hay en cuanto a los demás síntomas. Es posible que esta ausencia de hallazgos se deba a la utilización de muy diferentes escalas clínicas y al estudio de pacientes en diferentes estados evolutivos. No se puede descartar sin embargo la existencia dentro de la esquizofrenia de diversos síndromes con causas y manifestaciones clínicas no totalmente uniformes. Algunos estudios de nuestro grupo (Molina et al, 1996) muestran que la respuesta a un mismo fármaco puede ser diferente según los patrones previos de actividad cerebral, lo que apoya esta heterogeneidad. Puede estar relacionado el hallazgo de Tune et al (1996) de una mayor densidad D2 en pacientes con menor volumen temporal, quizá debido a un proceso neurodegenerativo que no se produciría en otros. La evolución a lo largo de la vida del paciente del cuadro cerebral subyacente también puede estudiarse, mediante estudios longitudinales de cohortes, principalmente tras un primer brote. Este tipo de estudios, con las técnicas adecuadas, pueden ayudar a clarificar si existe neurodegeneración en al menos un grupo de pacientes, y si este posible proceso se acompaña de características clínicas o pronósticas determinadas. Los hallazgos histológicos post-mortem pueden ayudar en la comprensión de los resultados con neuroimagen. Así, se ha descrito disminución del volumen de sustancia blanca por algunos grupos con RMN (Wible et al, 1995), mientras que otros han descrito un incremento de la densidad neuronal por disminución de las conexiones, hallazgos que podrían relacionarse. Hay que considerar sin embargo que algunos procesos degenerativos pueden tener lugar en los primeros años de la enfermedad, cuando más acentuada es la tasa de deterioro, y no ser detectados tras la muerte. Este es el caso de la apoptosis, un mecanismo de muerte neuronal cuyas «huellas» histológicas desaparecen en cuestión de horas. También en el plano evolutivo, puede pensarse en el estudio a largo plazo de poblaciones de riesgo para la enfermedad (ej: trastorno esquizotípico, hermanos y particularmente gemelos), de modo que se identificaran factores predictivos que pudieran dar lugar a estrategias preventivas. La farmacorrespuesta es un interesante campo para la aplicación de la neuroimagen a la esquizofrenia. Buchsbaum et al (1992) describen como los pacientes con menor actividad en ganglios basales previa al tratamiento tenían más posibilidades de responder al haloperidol. Friedman et al (1991) observaron que los pacientes crónicos con más atrofia prefrontal tenían menos posibilidades de mejorar con clozapina. Como se expuso antes, es un sólido hallazgo el incremento de la actividad y de volumen en las regiones más ricas en receptores D2 (núcleos de la base) bajo tratamiento neuroléptico clásico. Considerando que todos los fármacos disponibles para la esquizofrenia tienen en común el bloqueo D2, estos datos pueden dar respuestas interesantes en cuanto a la fisiopatología de la esquizofrenia en un futuro próximo. Por otro lado, el estudio de Volkow et al (1997) puede aportar datos importantes sobre la relación entre receptores dopaminérgicos y hallazgos metabólicos con PET. Estos autores describieron una relación entre la densidad D2 y los cambios metabólicos producidos en el cerebro por un agonista de estos receptores (el metilfenidato). Como siempre, la integración de técnicas ofrece el mejor camino para investigar un proceso tan heterogéneo como la esquizofrenia. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Buchsbaum MS, Potkin SG, Siegel BV et al. Striatal metabolic rate and clinical response to neuroleptics in sschizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1992a; 49: 966-974. Chakos MH, Lieberman JA, Alvir J et al. Caudate nuclei volumes in schizophrenic patients treated with typical antipsychotics or clozapine. Lancet 1995; 345: 456-457. Gaybriel AM. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia. Trends Neurosci 1990; 13: 244-254. Liddle PF, Friston KJ, Frith CD et al. Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia. Br J Psychiatry 1992; 160: 179-186. McGuire PK, Silberswieg DA, Murray Rm et al. 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