Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2004. Número 176

Aportaciones de los nuevos antidepresivos en el paciente anciano

Mikel Urretavizcaya
Psiquiatra. Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat. Barcelona.

Recepción: 11-03-04 / Aceptación: 17-03-04

INTRODUCCIÓN

En el concepto de «nuevos antidepresivos» incluimos una serie de fármacos con diferentes mecanismos de acción que son utilizados en diversas situaciones clínicas o procesos mórbidos (trastorno de angustia, trastorno obsesivo compulsivo, dolor crónico...). Nos referiremos, exclusivamente, a la actividad antidepresiva de estos fármacos e intentaremos abordar las aportaciones de los mismos en el paciente anciano.

Pueden incluirse como «nuevos antidepresivos» frente al concepto de «antidepresivos clásicos» (antidepresivos tricíclicos): los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS —fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, citalopram y sertralina—), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN —venlafaxina—), los antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (mirtazapina) y los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN —reboxetina—).

Las aportaciones de estos fármacos pueden abordarse desde una perspectiva farmacológica y desde una perspectiva clínica. Ambas perspectivas, lejos de ser independientes, están ampliamente relacionadas.

APORTACIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS NUEVOS ANTIDEPRESIVOS

La caracterización farmacológica puede realizarse desde la perspectiva farmacodinámica y desde la perspectiva farmacocinética.

FACTORES FARMACODINÁMICOS

La mayoría de fármacos antidepresivos posee como actividad farmacodinámica característica el bloqueo o antagonización de diversas estructuras sinápticas. Las estructuras sinápticas más implicadas son: los receptores pre y más frecuente postsinápticos y las proteínas trasportadoras de aminas —5-HT (SERT) y noradrenalina (NAT)— cuya función es la de producir la recaptación o mecanismo de «limpieza» rápida de la sinapsis (Barker y Blakely, 1995).

La antagonización de las proteínas trasportadoras de aminas supone la inhibición de la recaptación de aminas y el incremento de su concentración sináptica. Implica, al menos a medio plazo, el aumento de la actividad aminérgica que se relaciona supuestamente con los cambios postsinápticos que producen su actividad antidepresiva.

La antagonización de los receptores postsinápticos no supone, en general, ningún efecto terapéutico sino la inducción de efectos adversos. Cabe hacer únicamente dos excepciones: El bloqueo de los receptores a2 que implica una inhibición del feedback negativo de la sinapsis y un incremento de la actividad de la NA y de la serotonina a través de los heteroreceptores. Concretamente, la mirtazapina posee este mecanismo de acción. La segunda excepción sería la antagonización de los receptores serotoninérgicos 5HT2 postsinápticos que supone evitar la inhibición del impulso sexual pero no se relaciona con la regulación del estado del ánimo.

La consecuencia de estos mecanismos de acción (tabla I) es el incremento de la actividad sináptica con leve actividad postsináptica. Los nuevos antidepresivos apenas poseen actividad antagonista postsináptica y por lo tanto menos efectos adversos. Los antidepresivos tricíclicos poseen una actividad antagonista postsináptica importante y por tanto mayores efectos adversos. En las tablas II y III se recogen la afinidad de los fármacos antidepresivos para los receptores postsinápticos más implicados en la producción de efectos adversos y los efectos secundarios más frecuentes debidos a este bloqueo.

Así pues, y como punto de partida, la aportación de «los nuevos antidepresivos» desde la perspectiva farmacodinámica ha sido el intento de «limpiar» los efectos indeseables de los antidepresivos tricíclicos. Los primeros fármacos, en esta línea, fueron los ISRS. Sin embargo, en ocasiones la selectividad puede resultar menos deseable que unos mecanismos farmacológicos múltiples, como en los casos que son resistentes al tratamiento con fármacos que tienen un mecanismo serotoninérgico selectivo. Así, el desarrollo más reciente de fármacos psicotrópicos han tendido a los mecanismos múltiples, con la esperanza de conseguir una sinergia entre dos o más mecanismos terapéuticos independientes. La sinergia es la acción conjunta de dos o más mecanismos de modo que su eficacia total es mayor que la suma de sus partes. Estos nuevos fármacos de acción múltiple (venlafaxina y mirtazapina) se asemejan más al mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos clásicos pero sin sus efectos indeseables.

Este punto de partida, sin embargo, queda modificado, en el paciente anciano, por las modificaciones que la edad le supone.

Envejecimiento y factores farmacodinámicos

Los cambios en la función y estructura cerebral, que acompañan al envejecimiento, aumentan la vulnerabilidad a los efectos indeseables de los psicofármacos. La pérdida de neuronas en el córtex, locus ceruleus e hipocampo incrementa los efectos sedativos y psicomotores de los psicotropos. El deterioro gradual de la transmisión colinérgica, en el SNC, incrementa la sensibilidad a los efectos anticolinérgicos de los fármacos (como confusión y deterioro cognoscitivo). La reducción en la sensibilidad de los barorreceptores carotídeos y de los centros reguladores de la tensión arterial hipotalámicos junto a la disminución del número de receptores a2-noradrenégicos, facilita el efecto hipotensor de los antidepresivos y antipsicóticos. El descenso del número de neuronas en la sustancia negra y de los receptores de dopamina en el núcleo estriado incrementa la sensibilidad a los efectos extrapiramidales de algunos fármacos. Aunque está ampliamente establecida, como hemos visto, la mayor sensibilidad del paciente anciano a los efectos indeseables de los psicofármacos (especialmente sedación, afectación psicomotora, hipotensión ortostática y efectos anticolinérgicos) no hay evidencias empíricas suficientes sobre la acción terapéutica mayor o menor de los psicofármacos en pacientes ancianos respecto a no ancianos. En los ancianos, sin embargo, disminuye el número de receptores y cambia la sensibilidad de los mismos, lo cual puede facilitar respuestas anómalas o un menor efecto terapéutico, por reducirse la afinidad. La interacción farmacodinámica se produce cuando dos fármacos o más actúan en los mismos receptores o de forma interrelacionada. Los efectos entonces pueden ser aditivos, sinérgicos o antagonistas. Muchas enfermedades somáticas alteran, también, la respuesta a los tratamientos.

Por tanto, la aportación de «los nuevos antidepresivos», a la que nos referíamos anteriormente, de intentar «limpiar» los efectos indeseables de los antidepresivos tricíclicos, en los pacientes ancianos cobra especial importancia.

FACTORES FARMACOCINÉTICOS

Los factores farmacocinéticos incluyen aquellos procesos que conducen a la concentración de un principio activo en el lugar de acción. Entre estos procesos se incluyen los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción.

En la tabla IV se recogen los principales parámetros farmacocinéticos de los antidepresivos. Las acciones farmacocinéticas son mediadas a través del sistema metabólico hepático e intestinal conocido como sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450). El fármaco, después de pasar a través de la pared intestinal o el hígado, el fármaco existirá en parte como fármaco no modificado y en parte como producto biotransformado. En la tabla V se recogen las características principales del metabolismo de los nuevos antidepresivos con las isoencimas implicadas en su metabolismo, los principales metabolitos (activo o no) y el tipo de farmacocinética. La fluvoxamina, fluoxetina y paroxetina presentan una farmacocinética no lineal (en la que los parámetros farmacocinéticos varían en función de la dosis administrada), debido a la capacidad de inhibir su propio metabolismo (Preskorn, 1995). Esta capacidad inhibitoria también ha sido descrita para la venlafaxina, aunque con menor intensidad (Sellers y cols, 1993). La farmacocinética no lineal influye en explicar la existencia de mayores concentraciones plasmáticas de fármaco sin metabolizar, así como un incremento de la T1/2 de eliminación y de las interacciones farmacológicas de tipo competitivo. Estas circunstancias suponen la necesidad de ajuste de la posología de los antidepresivos, sobre todo cuando se plantea la posibilidad de incrementar la dosis. El citalopram, sertralina, mirtazapina y reboxetina muestran una farmacocinética lineal.

El conocimiento de la interacción de los antidepresivos con el sistema enzimático del citocromo P450 facilita la posibilidad de realizar combinaciones (psicofarmacológicas y no psicofarmacológicas) con menor riesgo de efectos indeseables. En la tabla 6 se recoge la inhibición de las isoencimas del citocromo P-450 producida por los nuevos antidepresivos. Ciertos antidepresivos tricíclicos son sustratos del enzima 1A2 (que los desmetila: cloimipramina e imipramina pasan a desmetilclorimipramina y desmetilimipramina) y del 2D6 (que los hidroxila e inactiva).

Así pués, la combinación de este tipo de antidepresivos con fármacos que inhiban estos isoenzimas (la fluvoxamina inhibe el 1A2; la paroxetina y la fluoxetina inhiben de forma potente el 2D6) supone el incremento de niveles plasmáticos de los ADT.

Para finalizar estas consideraciones farmacocinéticas es importante remarcar dos aspectos: En primer lugar, que muchas interacciones farmacológicas resultan estadísticamente significativas pero su significación clínica es, como mínimo, dudosa. En segundo lugar, y por el tema que nos ocupa, nos interesa acotar los factores farmacocinéticos con el envejecimiento.

Envejecimiento y factores farmacocinéticos

La mayor parte de parámetros farmacocinéticos pueden presentar variaciones debidas a la edad, tanto directa como indirectamente, y algunos de estos parámetros pueden ser clínicamente relevantes. En la tabla VII se recogen las principales modificaciones farmacocinéticas en el anciano, que influyen, en el tratamiento psicofarmacológico. Álamo y cols, 1990 recogen las características farmacocinéticas que influyen en las consideraciones de las pautas posológicas antidepresivas en los pacientes ancianos. Entre los parámetros farmacocinéticos que se modifican con la edad destacaremos:

a) El aumento del volumen de distribución a consecuencia de la mayor proporción de tejido adiposo.

b) La variabilidad de las enzimas hepáticas del CYP que metabolizan los nuevos antidepresivos, tanto los ISRS como la venlafaxina, la mirtazapina y la reboxetina (Nemeroff y cols, 1996; Glue y Benfield, 1996).

c) La variabilidad de la función renal.

Estas modificaciones suponen una acumulación de los fármacos por una velocidad de eliminación desde el plasma menor, una disminución del metabolismo hepático y una menor eliminación renal.

De forma global, podríamos resumir que el envejecimiento no modifica los parámetros farmacocinéticos de fluoxetina y fluvoxamina y apenas varía los de venlafaxina y mirtazapina. Repercute sobre el perfil farmacocinético de paroxetina, sertralina y citalopram. En estos antidepresivos la vida media es más prolongada y el aclaramiento plasmático es menor (Leonard, 1995). Los escasos datos aportados por reboxetina en ancianos también parecen confirmar un efecto importante en ciertos parámetros farmacocinéticos (Cuenca y cols, 1999).

Para finalizar la caracterización farmacológica de «los nuevos antidepresivos», desde la perspectiva farmacodinámica y farmacocinética, apuntaremos que no sólo la edad modifica los parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos. La presencia de otras enfermedades o de tratamientos farmacológicos concomitantes así como la genética (que implica una gran susceptibilidad individual) modulan, en última instancia, las aportaciones (farmacodinámicas y farmacocinéticas) iniciales teóricas de «los nuevos antidepresivos».

APORTACIONES CLÍNICAS DE LOS NUEVOS ANTIDEPRESIVOS

Para valorar de una forma objetiva las aportaciones clínicas de los nuevos antidepresivos es importante analizar los estudios realizados en población anciana. Los pacientes geriátricos no han sido el centro de atención de la mayoría de los estudios de eficacia. Los estudios de eficacia incluyen pacientes geriátricos, pero no han sido específicamente diseñados para pacientes ancianos. La inclusión de pacientes muy ancianos (80 años por ejemplo) son, aún, más escasos.

El conocimiento de la eficacia de los «nuevos antidepresivos» (especialmente en grupos no de ISRS) se ha conseguido, en gran medida, mediante estudios de pacientes ambulatorios con depresión mayor de leve a moderadamente grave. No existen estudios controlados de poblaciones en riesgo (como la población con la depresión más grave, que generalmente requiere un tratamiento hospitalario, y los ancianos debilitados físicamente). Los clínicos deben saber que el tratamiento de estas poblaciones con nuevos antidepresivos supone que los resultados obtenidos en pacientes más jóvenes, con una depresión menos grave y más sanos físicamente, se puede generalizar a los pacientes más vulnerables y complicados. Poco se sabe, igualmente, acerca de la posología óptima en estos «nuevos antidepresivos» en ancianos dado el conocimiento limitado existente sobre las relaciones de concentración-respuesta para los nuevos fármacos.

Los «nuevos antidepresivos» más estudiados son los ISRS. La mayoría de estudios controlados, que utilizan ISRS (y también otros «nuevos antidepresivos») para tratar la depresión geriátrica, han utilizado pacientes de edades diversas con depresión mayor y han comparado los ISRS con los ADT de tipo amina terciaria (amitriptilina). Son menores (y las diferencias también) los estudios comparativos con aminas secundarias (nortriptilina). Son escasos los estudios comparativos entre «nuevos antidepresivos». Por ello, me centraré en los ISRS como representantes de «los nuevos antidepresivos» por tener un uso clínico más prolongado que la venlafaxina, mirtazapina y reboxetina.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de los ISRS en pacientes geriátricos hospitalizados con trastornos psiquiátricos agudos (formas graves de depresión), ni tampoco los beneficios y riesgos de los pacientes con una enfermedad física grave.

Las aportaciones clínicas de los «nuevos antidepresivos» vendrían marcadas por una eficacia similar a los antidepresivos clásicos (que focalizaré en los ADT) con menores efectos secundarios (mayor seguridad).

Las evidencias empíricas de una mayor eficacia y seguridad son limitadas. Muchos trabajos y autores lo afirman basándose en determinados estudios. Los estudios que revisan un mayor número de trabajos son los que menos evidencias empíricas encuentran de las diferencias entre antidepresivos «nuevos» y «clásicos». En dos metaanálisis centrados en pacientes ancianos (Klawansky, 1994 y Mittmann, 1997) no se encuentran diferencias claras. Concretamente del meta-análisis de Mittmann (1997) destacaremos dos aspectos: En primer lugar, no se encuentran diferencias significativas al comparar los ISRS y los ADT en los tres parámetros estudiados (respuesta, seguridad y abandonos) (figura1). En segundo lugar, la exclusión de pacientes ancianos con enfermedades comórbidas (figura 2) alejan estos estudios de la realidad clínica.

La experiencia clínica y algunas evidencias empíricas orientan a considerar como aportaciones de los «nuevos antidepresivos» un perfil de seguridad mejor con una eficacia semejante a la de los «antidepresivos clásicos». Existen importantes limitaciones en los estudios que intentan demostrar tanto el perfil de seguridad como la eficacia. Entre las limitaciones destacaremos:

a) El mayor número de estudios comparativos entre «nuevos antidepresivos» y antidepresivos tricíclicos del tipo amina terciaria (especialmente amitriptilina que tiene uno de los peores perfiles de seguridad) en lugar de comparar con tricíclicos tipo amina secundaria (nortriptilina).

b) La corta duración de los estudios pueden mostrar unas tasas de respuesta menor.

c) Los escasos estudios en pacientes graves impide el conocimiento tanto de la eficacia como seguridad en un tipo de pacientes muy frecuentes en la clínica.

d) La exclusiva referencia a la frecuencia de aparición de efectos indeseables sin mencionar o analizar la intensidad de los efectos indeseables.

e) Lo inespecífico de las tasas de abandonos. Estas tasas pueden atribuirse a efectos adversos, falta de eficacia o causas desconocidas.

Estas aportaciones de los «nuevos antidepresivos» podrían ser especialmente aparentes en grupos de ancianos con patología múltiple (especialmente que incluya patología del SNC y cardiovascular) y politratados. En esta línea algunos estudios, en la actualidad, intentan demostrar las ventajas en eficacia y seguridad de los «nuevos antidepresivos» en pacientes ancianos de riesgo.

Las ventajas de «los nuevos antidepresivos» son menos evidentes en las depresiones primarias graves, especialmente, en pacientes ancianos sanos. De tal forma que algunos autores opinan que cuando los pacientes ancianos pueden tolerar los antidepresivos tricíclicos responden mejor que a los «nuevos antidepresivos» (Mittmann y cols, 1997).

CONCLUSIONES

• La aportación inicial de los «nuevos antidepresivos» es la de presentar un perfil farmacológico más adecuado que los «antidepresivos clásicos» para el paciente anciano. En este perfil farmacológico destaca un perfil farmacocinético adecuado para los pacientes ancianos y una actividad farmacodinámica caracterizada por una menor afinidad para los receptores postsinápticos y, en consecuencia, una menor inducción de efectos adversos. En otras palabras, la ventaja teórica, por las características farmacológicas de los «nuevos antidepresivos», residiría en conseguir una eficacia similar con menores efectos indeseables.
• Las evidencias empíricas que intentan demostrar estas ventajas farmacológicas iniciales en muestras de pacientes ancianos, como hemos visto, son limitadas. Sin embargo, a pesar de las limitaciones, hay razones suficientes, que junto a la experiencia clínica, avalan el uso preferencial de los «nuevos antidepresivos» en pacientes con enfermedades físicas comórbidas o politratados. En este sentido, son necesarios nuevos estudios especialmente diseñados para evaluar eficacia y seguridad de los antidepresivos en situaciones similares a los de la práctica clínica. Finalmente, sigue siendo útil considerar el uso de los «antidepresivos clásicos» en pacientes ancianos sanos con depresiones primarias graves o que han mostrado resistencia a los «nuevos antidepresivos».

BIBLIOGRAFÍA

1. Álamo C. Particularidades del tratamiento antidepresivo en el anciano. Farmacología SNC 1990; 4: 137-152.

2. Álvarez E. Utilización de fármacos antidepresivos en la edad avanzada. En Álvarez E (ed). Manejo de psicofármacos en pacientes de edad avanzada. Almirall Prodesfarma. Barcelona, 2000.

3. Barker EL, Blakely RD. Norepinephrin and serotonin transporters. Molecular targets of antidepressant drugs. En: Bloom FE, Kupfer DJ (eds.). Psychopharmacology. The fourth Generation of Progress. Lippincott-Raven.

4. Cuenca E, Álamo C, López-Muñoz F. Variaciones farmacocinéticas de los psicofármacos en la edad avanzada. En Álvarez E (ed). Manejo de psicofármacos en pacientes de edad avanzada. Almirall Prodesfarma. Barcelona, 2000.

5. Cuenca E. Perfil farmacodinámico y farmacocinético de un nuevo antidepresivo: reboxetina. Psiquiatría Bilógica 1999; 6: 86-90.

6. Glue P, Benfield CH. Psychiatry, psychopharmacology and P450. Hum Psychopharmacology 1996; 11: 97-114.

7. Klawansky S. 1994. Meta-analysis on the treatment of depression in late life. In Schneider LS, Reynold III, CF, Lebowitz, BD, Friedhoff AJ (Eds.). Diagnosis and treatment of depression in late life: Results of the NIH Consensus Development Conference. American Psychiatric Press, Washington DC, pp. 333-352.

8. Leonard BE. SSRI Differentation Pharmacology and Pharmacokinetics. Hum Psychopharmacology 1995; 10: S149-S158.

9. Mittmann N, Herrmann N, Einarson TR, Busto UE, Lanctôt KL, Liu BA y cols. The efficacy, safety and tolerability of antidepressant in late life depression: a meta-analysis. Journal of Affective Disorders 46 (1997) 191-217.

10. Nemeroff CB. Newer antidepressants and the cytochrome P450 system. Am J Psychiatry 1996; 153: 311-320.

11. Preskorn SH. Clinical pharmacology of SSRIs: The basis for their optimal use. Professional Communications, Inc. Caddo, Oklahoma, 1995.

12. Sellers EM. Inhibition by venlafaxine (VF) and other 5HT uptake inhibitors of the polymorphics enzime CYP2D6. 22nd Annual Meting of the Americam College of Neuropsychopharmacology. Honolulu, December, 1993.

<< volver