Informaciones Psiquiátricas - Cuarto trimestre 2004. Número 178

Estudio de los signos neurológicos menores y de las anomalías físicas menores en pacientes con trastornos del espectro esquizofreniforme y en sus familiares: análisis preliminar de su adecuación como marcadores de interés genético

Mar Fatjó-Vilas Mestre
Licenciada en Biología. Investigadora pre-doctoral de la Unitat d’Antropologia de la Facultat de Biologia de la Universitat de Barcelona.

Recepción: 28-10-04 / Aceptación: 03-12-04

RESUMEN

La complejidad genética y clínica de la esquizofrenia ha conducido a la búsqueda de nuevas estrategias para la identificación de los genes involucrados en su origen utilizando los endofenotipos. Paralelamente, diferentes estudios han evidenciado el interés de la esquizofrenia de inicio precoz en este tipo de estrategias por su mayor carga genética. El objetivo del presente estudio ha sido:

  1. Evaluar la adecuación como endofenotipos de marcadores de vulnerabilidad para la enfermedad como los signos neurológicos menores (SNM) y las anomalías físicas menores (AFM).
  2. Analizar dichos marcadores en la esquizofrenia de inicio precoz como subgrupo de mayor susceptibilidad genética.

El presente estudio familiar incluye 22 pacientes con trastornos del espectro esquizofrénico (DSM-IV), 57 padres y 18 hermano/a sanos, así como 18 individuos control. Todos los individuos fueron evaluados para los SNM (Escala Evaluación Neurológica) y para las AFM (escala de Waldrop).

El estudio comparativo entre grupos muestra para los SNM i) puntuaciones significativamente peores en pacientes que en controles, ii) puntuaciones intermedias en familiares. El análisis de la transmisión intra-familiar de los SNM ha mostrado la agregación de este carácter en el área de integración sensorial. La comparación de los pacientes en función de la edad de inicio indica una tendencia del grupo de inicio precoz a presentar mayores puntuaciones de SNM.

Este análisis preliminar, aún estando limitado por el tamaño de la muestra, parece reflejar la adecuación de los SNM de integración sensorial como endofenotipo de la esquizofrenia mientras que las AFM parecerían ser marcadores más dependientes de influencias epigenéticas. La ampliación de la muestra permitirá verificar las tendencias observadas y valorarlas estadísticamente.

Palabras clave: Bases genéticas de la esquizofrenia, endofenotipo, signos neurológicos menores, anomalías físicas menores, estudio familiar, esquizofrenia de inicio adolescentes y de inicio adulto.

INTRODUCCIÓN

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave que provoca alteraciones en las relaciones sociales, familiares y laborales en la persona que la padece, generando un gran sufrimiento tanto al paciente como a sus familiares. Los estudios epidemiológicos han constatado la presencia de la esquizofrenia en todas las culturas y poblaciones humanas y han estimado que aproximadamente el uno por ciento de la población desarrolla esta enfermedad a lo largo de la vida1.

La presentación clínica de la esquizofrenia es muy heterogénea, tanto a nivel interindividual como intraindividual.

Un aspecto destacable dentro de la variabilidad existente en la presentación de la esquizofrenia es la edad de inicio. Esta enfermedad se inicia mayoritariamente entre los 15 y los 30 años, sin embargo alrededor del 4% de los casos de esquizofrenia son de inicio anterior a los 15 años y aproximadamente entre el 0,1 y el 1% de todos los primeros episodios se manifiestan antes de los 10 años2, 3.

La etiología de la esquizofrenia es aún desconocida. No obstante, en las últimas décadas han sido identificados diferentes factores de riesgo. Los factores biológicos, y especialmente aquellos que actuarían durante el desarrollo precoz del cerebro, tales como las infecciones víricas durante el período prenatal o la presencia de complicaciones obstétricas, han sido identificados como elementos de riesgo para la esquizofrenia4. Asimismo, otros factores intervendrían durante la edad adulta del individuo condicionando la aparición del primer episodio o modulando la expresión de la enfermedad; entre ellos, el consumo de cannabis, pertenecer a determinados grupos de inmigrantes o vivir en zonas urbanas densamente pobladas, aumentarían el riesgo para desarrollar la enfermedad1, 4. Hasta la fecha, sin embargo, el factor de riesgo más importante identificado para la esquizofrenia es compartir genes con una persona afectada. La heredabilidad calculada desde estudios de gemelos indica que entre el 60 y el 85% de toda la variación observada en esta enfermedad debería ser explicada por factores genéticos5, 6.

El importante progreso de la genética molecular en los últimos años ha permitido identificar diferentes zonas del genoma que podrían contribuir a la vulnerabilidad para la esquizofrenia7, 8 pero ha sido imposible identificar mutaciones concretas que expliquen el origen del trastorno. Por tanto, los estudios moleculares se enfrentan aún a numerosos retos que surgen de la complejidad genética y fenotípica de la esquizofrenia. En este sentido, ha sido necesario el desarrollo de nuevas estrategias para la identificación de componentes neurobiológicos elementales de la esquizofrenia, susceptibles de ser medidos y relacionados con el riesgo genético para la misma. Estos componentes o rasgos se denominan endofenotipos o fenotipos intermedios9, 10. Esta aproximación se basa en la comprensión de la esquizofrenia como el resultado de la interacción de diferentes anomalías neurobiológicas básicas (cada una debida a defectos específicos en un determinado grupo de genes candidatos) que, a la vez, interaccionarían con factores ambientales de riesgo. Según esta visión, la identificación de endofenotipos adecuados podría constituir una estrategia de gran utilidad en la detección de genes implicados en la esquizofrenia y, por tanto, en la comprensión de la etiología de esta enfermedad.

Los criterios para que un marcador o rasgo neurobiológico sea considerado un endofenotipo adecuado son11:

  • El endofenotipo ha de estar asociado a la enfermedad en la población, es decir, los enfermos lo han de presentar más frecuentemente que los grupos control.
  • El endofenotipo ha de ser heredable.
  • El endofenotipo ha de permanecer presente durante distintas fases de la evolución de la enfermedad y ha de ser independiente de variables como la institucionalización o el tratamiento.
  • El endofenotipo ha de cosegregar intra-familiarmente.
  • Ha de existir una mayor prevalencia del endofenotipo en familiares sanos de primer grado de personas afectadas que en la población general.

Los marcadores más frecuentemente estudiados como endofenotipos candidatos para la identificación de genes de riesgo para la esquizofrenia incluyen:

  1. Funciones cognitivas prefrontales o de memoria de trabajo12.
  2. Anomalías neuroanatómicas13.
  3. Marcadores electrofisiológicos14, 15.

En menor extensión también se han considerado los signos neurológicos menores16, 17 y las anomalías físicas menores18, 19 como endofenotipos de interés en esquizofrenia.

La edad de inicio precoz y su interés en la identificación y uso de los endofenotipos

En todas las ramas de la medicina, el estudio de enfermedades multifactoriales de inicio precoz ha representado una importante aproximación para reducir la heterogeneidad genética de los grupos de estudio20. Importantes descubrimientos en el ámbito de la genética molecular en relación a enfermedades humanas tan diversas como el cáncer de mama21 o la enfermedad de Alzheimer22 han corroborado la utilidad de los estudios familiares y de edad de inicio de las enfermedades como herramientas útiles en la investigación genética. En este sentido, algunos estudios con personas con trastornos depresivos y de ansiedad de inicio infantil, sugieren que las bases fisiopatológicas de estos enfermos serían más homogéneas y que etiológicamente formarían subgrupos con cierta entidad genética23.

En la misma dirección, la esquizofrenia de origen precoz se podría considerar una forma especialmente grave del trastorno con un mayor componente genético24.

Pulver y cols.25 llevaron a cabo un estudio para comprobar esta hipótesis pudiéndola demostrar en adolescentes varones (no en mujeres) con esquizofrenia de inicio anterior a los 17 años. Más tarde, otro estudio familiar realizado en Suecia relacionó también la edad de inicio de la enfermedad con un riesgo para esquizofrenia incrementado en sus familiares26. Estudios más recientes, en relación a la esquizofrenia infantil (de inicio anterior a les 13 años), sugieren una mayor vulnerabilidad genética en estos casos, reforzando el interés del estudio de este subgrupo 27-29.

Los estudios de gemelos han aportado también información muy relevante respecto a este subgrupo, existiendo un estudio de esquizofrenia de origen infantil30 en el que se encuentra una concordancia en gemelos dizigóticos del 17,1% y en monozigóticos del 70,6%. Estos valores son superiores a los encontrados en adultos, en los que para los gemelos dizigóticos se encuentran valores en torno al 12% y en monozigóticos al 50%31-33. Estas diferencias deben ser analizadas con precaución ya que podrían ser debidas a problemas metodológicos en los estudios más antiguos, como la identificación errónea del tipo de gemelos o a la falta de estandarización del diagnóstico. Para clarificar el origen de las diferencias encontradas en estos estudios sería de gran interés el disponer de nuevos datos de estudios de gemelos.

En conclusión, estudios desde diferentes perspectivas parecen evidenciar el interés de la esquizofrenia de inicio infantil y adolescente como subgrupo del trastorno por su mayor severidad, entendida como el reflejo de una mayor susceptibilidad genética.

MARCADORES DE VULNERABILIDAD USADOS EN EL PRESENTE ESTUDIO

Signos Neurológicos Menores

Los signos neurológicos menores se definen como alteraciones neurológicas que reflejan disfunciones en funciones motoras, sensitivas y de integración. Actualmente no existe acuerdo sobre si los signos neurológicos menores son el resultado de anomalías estructurales cerebrales específicas o difusas. Algunos autores han relacionado estos signos con alteraciones en los circuitos neuronales de las estructuras subcorticales (ganglio basal, tronco cerebral y sistema límbico)34, 35, mientras que otros los han descrito como alteraciones en funciones de integración (entre o intra los sistemas sensorial y motor) localizadas en áreas corticales superiores36. Más recientemente, se han definido los signos neurológicos menores como signos clínicos de una alteración de la conectividad cortical y subcortical37.

El interés de dichas alteraciones ha aumentado paralelamente a la conceptualización de la esquizofrenia como una enfermedad que posiblemente implica un proceso de neurodesarrollo alterado38. Asimismo, la aparente no influencia del tratamiento psicofarmacológico ni de la institucionalización en la presencia de los signos neurológicos menores, ha reforzado el interés sobre estos rasgos neurobiológicos como posibles endofenotipos39-41.

La escala más utilizada para el estudio de los signos neurológicos menores es la Neurological Evaluation Scale42 que evalúa las siguientes áreas de interés:

  • Integración sensorial: incluye ítems como la extinción bilateral, grafestesia, estereognosia, confusión derecha-izquierda e integración audiovisual.
  • Coordinación motora: evaluada mediante pruebas de marcha en tándem, dedo-nariz, oposición pulgar-dedos y disdiadocoinesia.
  • Secuenciación de actos motores complejos: compuesta por ítems como la alternancia puño-aro, puño-canto-palma y el test de Ozeretski.
  • Además incluye un conjunto de ítems que reflejan alteraciones de los movimentos oculares, de liberación frontal y de memoria.

Anomalías físicas menores

Las anomalías físicas menores son alteraciones morfológicas sutiles en las características físicas externas de los individuos debidas a pequeñas alteraciones en la morfogénesis de diferentes estructuras epidérmicas y mesodérmicas de la cara, manos y pies. La importancia de su estudio radica en el tiempo prenatal de desarrollo común de los tejidos que formarán el SNC y piel, uñas, cabello, etc. Por tanto, estas anomalías se usan como marcadores indirectos de alteraciones prenatales en el neurodesarrollo.

El instrumento de evaluación de las anomalías físicas menores más ampliamente utilizado es la escala de Waldrop43, 44. Ésta incluye ítems de evaluación de alteraciones localizadas principalmente en la boca, ojos, orejas, cabeza en general, manos y pies.

Signos neurológicos menores y anomalías físicas menores como marcadores de vulnerabilidad para la esquizofrenia

Diferentes estudios han descrito la mayor prevalencia tanto de los signos neurológicos menores40, 42, 45 como de las anomalías físicas menores46-49 en pacientes con esquizofrenia respecto a controles sanos. Estos resultados han conducido a la consideración de ambos marcadores como factores de riesgo para la esquizofrenia.

Paralelamente, otros estudios han analizado la prevalencia de estos marcadores en hermanos sanos de personas con esquizofrenia. Los resultados obtenidos para los signos neurológicos menores muestran que estos familiares presentan puntuaciones intermedias a las obtenidas por los pacientes y los controles16, 50, 51, 52. Este mismo fenómeno ha sido observado para las anomalías físicas menores18.

En relación a la edad de inicio como variable de interés genético que pudiera relacionarse con endofenotipos particulares, existen escasos estudios que exploren la presencia de ambos marcadores en pacientes con un inicio precoz de la enfermedad. En el caso de los signos neurológicos menores, Fish53 fue el primero en interpretar la mayor presencia de estos signos en hijos de personas con esquizofrenia como una manifestación de la susceptibilidad genética para la esquizofrenia. De manera similar, Erlenmeyer-Kimling y cols.54 describieron una mayor incidencia de déficits neurosensitivos y neuromotores en hijos de madres con esquizofrenia. Finalmente, un reciente estudio comparativo de la presencia de signos neurológicos menores en niños con esquizofrenia y en niños sanos, describe una mayor frecuencia de dichos signos en los pacientes que en los controles y, añade, que la presencia de estos signos en los controles decrece con la edad pero no en los niños enfermos. Estos datos sugerirían un retraso o un fallo en el desarrollo cerebral de los niños con esquizofrenia55.

Respecto a las anomalías físicas menores, un estudio en población japonesa analizó dichas anomalías en pacientes con esquizofrenia de inicio infantil y adolescente, encontrando diferencias significativas entre ambos grupos56.

Estos resultados sugieren que estos marcadores están, al menos en parte, relacionados con el proceso patogénico subyacente a la enfermedad y, a la vez, que su presencia podría estar determinada en cierto grado por un sustrato genético de mayor severidad (figura 1).

Según lo expuesto, el estudio de la adecuación los signos neurológicos menores y de las anomalías físicas menores como endofenotipos de interés en la investigación genética de la esquizofrenia parece justificado. En este sentido, un primer paso fundamental es establecer no sólo si estos marcadores son más frecuentes en los familiares de los afectados que en la población general sino estudiar la agregación intra-familiar de dichos marcadores. Asimismo, los trabajos previos publicados en la literatura especializada señalan el estudio del grupo de inicio precoz de la enfermedad como una estrategia especialmente útil para la comprensión del complejo perfil etiopatogénico de la esquizofrenia.

Esta doble aproximación se está llevando a cabo en el marco de un proyecto financiado por la Fundació La Marató de TV3 (proyecto 014430/1) en su edición del año 2000 y dirigido desde la Universidad de Barcelona (Dra. L. Fañanás) en estrecha colaboración con la Unitat d’Adolescents del Complex Assistencial en Salut Mental Benito Menni de Sant Boi de Llobregat y con la participación del equipo de psiquiatras (ME. Navarro, M. Martín, A. Guerra, JM. Illa y ML. Miralles) y psicólogas (MJ. Muñoz y M. Trias). Este equipo clínico está centrado en el estudio de familias con un hijo afectado por esquizofrenia de inicio precoz. Simultáneamente, el estudio de familias con un caso de esquizofrenia de inicio adulto se realiza por el equipo investigador del Centre de Salut Mental del Servei de Psiquiatria i Drogodependències de l’Hospital Santa Maria de Lleida, integrado por un psiquiatra y una psicóloga (S. Miret y S. Campanera, respectivamente).

MUESTRA Y MÉTODO

El presente estudio cuenta con la aprobación de los comités de ética de los centros hospitalarios donde se realiza, así como el de la Universidad de Barcelona. Asimismo, todos los participantes recibieron información detallada sobre la naturaleza e implicaciones del estudio y dieron su consentimiento informado por escrito.

La muestra analizada en este estudio preliminar se compone de 79 individuos que forman parte de 22 familias nucleares (paciente, padre, madre y hermano/a).

Los 22 pacientes (16 hombres (H)/6 mujeres (M)) tienen un diagnóstico dentro del espectro esquizofreniforme (esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme o trastorno psicótico no especificado) según criterios DSM-IV. La edad media (desviación estándar) del grupo total de pacientes es de 21,68 (5,93) y la edad media del inicio de los primeros síntomas es de 18,91 (5,45).

Considerando la edad de inicio de la enfermedad, el grupo de inicio adolescente (# 19 años) está compuesto por 12 pacientes (8H/4M) con una edad media de 17,83 (2,14) y una edad de inicio media de 15,33 (2,14), mientras que el grupo de inicio adulto está formado por 10 pacientes (8H/2M) de edad media de 26,80 (4,05) y una edad de inicio media de 24,20 (3,39).

Aunque la colaboración de las familias ha sido excelente, en algunos casos no se ha podido incluir a los cuatro miembros (por defunción o por encontrarse ilocalizable). Por este motivo, el grupo de familiares incluido en los análisis estadísticos se compone de 57 personas: 21 madres (edad media de 49,16 (7,64)), 18 padres (edad media de 53,53 (9,62)) y 18 hermanos (8H/10M; edad media de 24,87 (7,05)). A todos ellos se les realizó una entrevista clínica para descartar la presencia de trastornos del espectro esquizofrénico y fueron evaluados con el SCID II (cluster A) (Structured Clinical Interview for DSM-IV Personality Disorders)57 para detectar la presencia de trastornos de la personalidad esquizoide, esquizotípica, paranoide y límite.

Adicionalmente, se ha podido disponer en este análisis preliminar de una muestra de 18 controles (11H/7M; edad media de 24,61 (3,09)) no emparentados entre sí y pertenecientes a la población española y con unas características sociodemográficas equivalentes a las de los pacientes como referente. Esta muestra ha sido coleccionada desde la Unidad de Antropología de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona, y a todos ellos se les ha realizado la misma entrevista que a los familiares de los pacientes.

Se ha excluido de la muestra cualquier persona que haya sufrido un traumatismo craneoencefálico o un trastorno neurológico.

Para la evaluación de los signos neurológicos menores se administró a todos los miembros de las familias y a los controles la versión castellana de la escala Neurological Evaluation Scale (Escala de Evaluación Neurológica, Gurpegui y Pérez-Costillas, 1994) que tiene un total de 26 ítems, 14 de los cuales se puntúan de manera separada para el lado derecho e izquierdo del cuerpo. En relación a las anomalías físicas menores, también todos los participantes en el presente estudio fueron evaluados mediante una versión reducida de 15 ítems de la escala de Waldrop.

Los análisis estadísticos se han llevado a cabo con el programa SPSS 11.5 (Statistical Package for Social Science, Inc. Chicago, IL). Las comparaciones entre grupos se han realizado mediante un análisis de la varianza (ANOVA) mientras que la agregación intra-familiar de los marcadores estudiados se ha calculado utilizando coeficientes intra-clase (intra-class coefficients, ICCs) (SPSS: two-way Mixed Effect Model). Este método58 ha sido ampliamente utilizado en estudios de segregación en familias nucleares independientes59, 60 y, más recientemente, para el estudio de las similitudes familiares de variables clínicas61 y de marcadores biológicos17.

El coeficiente intra-clase se calcula como una función entre la varianza entre e intra familiar. Si el marcador estudiado no presenta agregación familiar y, por tanto, se distribuye al azar, el valor del coeficiente es igual a cero.

En cambio, si existe una agregación familiar del marcador el valor del coeficiente es significativamente diferente de cero.

RESULTADOS

Comparaciones entre grupos (pacientes, familiares de primer grado y controles) de las puntuaciones de signos neurológicos menores y de anomalías físicas menores

Al estudiar la asociación de los valores de signos neurológicos menores con la pertenencia de los individuos a un determinado grupo (pacientes, familiares de primer grado (padres y hermanos) o controles) mediante un análisis de la varianza, los resultados obtenidos muestran que el factor grupo influye significativamente en las puntuaciones totales de signos neurológicos menores (F 5 5 5,24 p 5 0,007).

Específicamente, las pruebas post hoc muestran que los pacientes presentan mayor número de déficits neurológicos que los controles (p 5 0,002) mientras que sus puntuaciones no difieren significativamente de las de los familiares. Por otro lado, los valores de los familiares sí que difieren significativamente de las de los controles (p 5 0,01)62 (figura 2).

En el caso de las anomalías físicas menores, en la presente muestra el análisis de la varianza describe que el pertenecer a un determinado grupo no tiene efecto sobre la presencia de estas anomalías (F 5 2,00 p 5 0,14) (figura 2).

Análisis de agregación familiar de los signos neurológicos menores y de las anomalías físicas menores

Esta aproximación se ha llevado a cabo aplicando el análisis de agregación a las familias (cuádruples) con un hijo con un diagnóstico dentro del espectro esquizofrénico. Concretamente, se ha calculado el coeficiente intra-clase (ICC) para cada una de las áreas de interés de la escala de evaluación neurológica y para el total de anomalías físicas menores. Los resultados obtenidos sugieren la existencia de agregación familiar de las alteraciones neurológicas de integración sensorial (ICC 5 5 0,49 p 5 0,04), no observándose dicha tendencia en el caso de las otras tres subescalas. En el caso de las anomalías físicas menores, la misma aproximación estadística no refleja la agregación de este marcador en los miembros de las familias nucleares incluidas en el presente análisis63 (tabla I).

Distribución de las puntuaciones de los marcadores de vulnerabilidad en función de la edad de inicio de los primeros síntomas

Para el análisis de las puntuaciones totales de signos neurológicos menores y anomalías físicas menores en pacientes en función de la edad de inicio se ha comparado el grupo de pacientes de inicio adolescente (anterior o igual a los 19 años, n 5 12) con los de inicio adulto (posterior a los 19 años, n 5 10)64.

La comparación entre los grupos no ha mostrado ninguna diferencia significativa entre ambos grupos en relación a los marcadores estudiados. Sin embargo, parece observase una clara tendencia del grupo de inicio más precoz a presentar más signos neurológicos65 (tabla II).

CONCLUSIONES Y DISCUSIÓN

Diferentes estudios han sugerido la asociación de los signos neurológicos menores y las anomalías físicas menores con la vulnerabilidad para la esquizofrenia. Sin embargo, hasta el momento sólo un estudio ha analizado la herencia intra-familiar de estas variables: Gourion y cols.17 han estudiado la agregación familiar de la puntuación total de ambos marcadores en un grupo de 18 familias francesas (tripletes: paciente, madre y padre) . En este estudio previo, los autores describen una agregación positiva en relación a la puntuación total de signos neurológicos menores pero negativa en el caso de las anomalías físicas menores.

De manera interesante, en el presente trabajo se ha explorado la correlación intra-familiar de los signos neurológicos menores de forma independiente para las diferentes áreas funcionales de interés evaluadas mediante la Escala de Evaluación Neurológica en cuádruples.

El resultado más destacable es la familiaridad significativa que presenta la subescala de integración sensorial a diferencia del resto de subescalas. El interés de estos resultados preliminares se encuentra reforzado por un estudio previo de Lawrie y cols.66 en el que se describe que los familiares de pacientes con esquizofrenia presentan, de manera particular un exceso de signos de integración sensorial respecto al grupo control. En este sentido, y según los resultados, es posible afirmar que los pacientes con esquizofrenia y los familiares de primer grado de la muestra analizada presentan una disminución en su capacidad de integración sensorial, es decir, tendrían una menor capacidad de incorporar e utilizar la información procedente de diferentes modalidades sensitivas de manera coherente e intercambiable67.

Considerando los resultados del presente estudio y teniendo en cuenta resultados previos publicados en la literatura especializada podríamos concluir que:

  1. Los signos neurológicos menores son más prevalentes en pacientes con esquizofrenia que en la población general y que los familiares de primer grado presentan puntuaciones intermedias entre estos dos grupos.
  2. Parece existir agregación familiar en el caso de las funciones de integración sensorial.
  3. Dichos signos están presentes antes del inicio de la enfermedad, se mantienen durante las diferentes fases de ésta y no están producidos por variables como la institucionalización o al tratamiento psicofarmacológico. Por tanto, podríamos afirmar que los signos neurológicos menores, y los de integración sensorial en particular, parecen mostrar su adecuación como posibles endofenotipos de la esquizofrenia, si bien el presente trabajo continúa desarrollándose en la actualidad sobre nuevas familias y el incremento de la muestra y, por tanto del poder estadístico de los análisis, permitirá verificar las tendencias observadas en este estudio preliminar.

En relación a las anomalías físicas menores, las evidencias de la no transmisión familiar de estos marcadores sugerida tanto por los resultados del presente trabajo como por el trabajo previo de Gourion y cols.17 conducen a pensar que la presencia de estas anomalías está mayoritariamente influenciada por factores epigenéticos y ambientales.

El estudio de los casos de inicio precoz como un subgrupo más homogéneo y con mayor vulnerabilidad para la enfermedad, se presenta como una aproximación de gran interés para comprender la etiología del trastorno. Sin embargo, como ya se ha señalado, el tamaño preliminar de la presente muestra, limita en la actualidad el poder estadístico de los análisis.

El siguiente paso en la comprobación de la utilidad de los signos neurológicos menores como una medida biológica susceptible de poder ser relacionada con una base genética que explique la propia variación de los signos neurológicos y, al mismo tiempo, una de parte del componente genético de la esquizofrenia, es el estudio de su correlación anatómica. Estos estudios podrían conducir no sólo a la comprensión de la etiopatogenia de la enfermedad sino también de su patofisiología. En este sentido, recientemente Dazzan y cols.37, mediante técnicas de resonancia magnética (MRI), han demostrado que las puntuaciones elevadas de signos neurológicos menores (tanto motores como sensoriales) están relacionadas con una reducción de la materia gris de estructuras subcorticales (putamen, globo pálido y tálamo). Al mismo tiempo, y de manera concreta, en este estudio se describe una asociación del déficit en funciones de integración sensorial con una reducción del volumen del córtex cerebral. Finalmente, conociendo la correlación anatómica de los signos neurológicos menores de integración sensorial y habiendo incrementado el tamaño de la muestra para comprobar que los resultados preliminares de este estudio se corroboran, el siguiente objetivo sería el análisis de la variabilidad genética de genes implicados en la neurotransmisión o en la conectividad de los sistemas neuronales expresados en las regiones cerebrales que parecen estar correlacionadas con el déficit en la capacidad de integración sensorial.

En conclusión, los resultados de este trabajo indican la existencia de agregación familiar de los signos neurológicos menores de integración sensorial, sugiriendo una base genética compartida entre estos marcadores y la esquizofrenia, indicando por tanto, la adecuación de este marcador como endofenotipo.

AGRADECIMIENTOS

Mi total agradecimiento a la Dra. Lourdes Fañanás, directora del proyecto en el que se enmarca el presente estudio y directora también de mi proyecto de tesis doctoral, por su ayuda en mi trabajo de investigación y por la revisión del presente manuscrito.
Muchas gracias al equipo de psiquiatras, psicólogos y personal sanitario de la Unitat d’Adolescents del Complex Assistencial en Salut Mental Benito Menni de Sant Boi de Llobregat y del Centre de Salut Mental del Servei de Psiquiatria i Drogodependències de l’Hospital Santa Maria de Lleida, por su generosidad conmigo y por hacer posible el proyecto.

Y mi más sincera gratitud a los pacientes, familiares y controles, por su participación desinteresada en el estudio y porqué ellos dan el verdadero sentido a esta investigación.

Este trabajo ha sido realizado gracias a la financiación de la Fundació La Marató de TV3 (014430/31).

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