Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2007. Número 188
Estrategias terapéuticas en la depresión resistente del anciano*
Luis F. Agüera Ortiz
Responsable de Programas de Psicogeriatría. Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 de Octubre.
Profesor Asociado. Universidad Complutense. Madrid.
Eloy Albaladejo Gutiérrez
Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Juan Gómez de Tojeiro Roce
Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Recepción: 26-02-07 / Aceptación: 02-04-07
INTRODUCCION. DIFICULTADES EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN DEL ANCIANO
El episodio depresivo fue definido por la OMS en 1992 como una situación en la que el paciente sufre una alteración del humor, reducción de su energía y disminución de su nivel de actividad, en un contexto de pérdida del interés, de la concentración y de su capacidad para disfrutar. Las clasificaciones de esta patología, tanto en la CIE-10 como en el DSM-IV, no hacen distinción según las fases de la vida pero es probable que existan aspectos más relevantes en el anciano que a otras edades.
La depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuente en las personas mayores a pesar de que sea difícil aportar datos epidemiológicos definitivos debido a la gran variabilidad encontrada en los distintos estudios. Por otro lado, tradicionalmente se ha considerado la presencia de determinados aspectos clínicos propios de esta edad como pueda ser una mayor presencia de quejas somáticas o una mayor asociación con rasgos delirantes1, 2 (Baldwin, 1998), hallazgos que no siempre han sido comprobados. Así pues, no parece que existan características sintomáticas claramente diferentes a otras edades pero sí se dan una serie de circunstancias relevantes en relación a su etiología y al tratamiento.
La depresión, al igual que cualquier otro proceso de enfermedad que acontece en un anciano, ha de ser valorada en el contexto particular en el que aparece. La estimación de los distintos componentes etiológicos, tanto de orden biológico como psicosocial, orientará hacia el balance que habrá de hacerse de los diferentes tratamientos, ya que rara vez será útil un único gesto terapéutico aislado. Entre estos tratamientos se encuentra la psicofarmacología por supuesto, pero también la adecuación de otros fármacos que el paciente puede estar tomando y que eventualmente pueden estar influyendo siquiera parcialmente en el estado depresivo, como desencadenante o mantenedor de la sintomatología. También serán habitualmente necesarias las acciones de corte psicoterapéutico, entendidas éstas en su sentido más amplio, desde el establecimiento de una adecuada relación médico-enfermo que sitúe al anciano como principal protagonista de la misma, al apoyo psicológico o la psicoterapia estructurada en sus diferentes modalidades.
Así pues, a la hora de prescribir mediaciones a los ancianos, es preciso tener en cuenta que la elección del tratamiento se apoya en tres ejes fundamentales:
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Las modificaciones que el envejecimiento en sí impone en el organismo.
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Los posibles procesos de enfermedad concomitantes y sus tratamientos.
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La naturaleza de la enfermedad psiquiátrica en sí.
La edad impone modificaciones biológicas que pueden tener repercusión en la farmacodinámica y la farmacocinética de las sustancias que se empleen. La consecuencia de estos cambios es a menudo la necesidad de ajustar a la baja la dosis de muchas de las moléculas, pero conviene recordar que con una parte de los psicofármacos más modernos, en especial los antidepresivos de tercera generación, estos ajustes de dosis no son necesarios.
No cabe duda que la presencia de enfermedades y tratamientos concomitantes también tendrá una influencia en la elección de la molécula antidepresiva. Por ello, dada la frecuente coexistencia de tratamientos múltiples, la elección ha de encaminarse hacia los compuestos con una menor frecuencia de interacciones con los fármacos que ya recibe el paciente.
Un factor de especial relevancia en los ancianos es la fragilidad de sus capacidades cognitivas. El rendimiento de las funciones intelectivas de la persona mayor puede encontrarse situado en un espectro que va desde la absoluta normalidad a la demencia franca, pero en cualquier caso son funciones que en este grupo de edad son frágiles y pueden alterarse por muy diferentes causas, incluidas las de origen iatrogénico farmacológico. Es lo que se denomina toxicidad cognitiva. En este sentido, una de las claves fundamentales de la utilización de antidepresivos, es la evitación en lo posible de fármacos con capacidad anticolinérgica por pequeña que sea ésta. La transmisión colinérgica está íntimamente relacionada con las capacidades cognitivas y por tanto ha de evitarse aumentar la carga del déficit, especialmente en el caso de pacientes con deterioro cognitivo o demencia. Adicionalmente, el uso de medicaciones con capacidad anticolinérgica contrarresta el efecto de los fármacos inhibidores de la acetil-colinesterasa (IACE), usados en la Enfermedad de Alzheimer. Recientemente se ha señalado que nuevos fármacos como duloxetina puede mejorar la capacidad cognitiva de pacientes ancianos deprimidos3.
La depresión geriátrica requiere una atención cuidadosa en cuanto a su tratamiento, ya que es más frecuente que en el adulto encontrar factores de resistencia y respuestas parciales4, 5. La presencia de lesiones estructurales cerebrales, y especialmente aquellas de origen vascular, se ha relacionado con la presentación de episodios depresivos, especialmente de inicio tardío, asociándose en general con una mayor morbimortalidad y también con una peor respuesta al tratamiento antidepresivo2. Parte de estos enfermos pueden identificarse con lo que en la actualidad se define como depresión vascular6, 7. Se trata de pacientes con un lecho vascular cerebral comprometido, que puede ser puesto en evidencia mediante estudios de resonancia nuclear magnética en los que aparecen las hiperintensidades en la sustancia blanca típicas de la enfermedad vascular cerebral8. Estas lesiones provocarían un deterioro en las conexiones fronto-subcorticales y límbicas que se asocia a depresión, apatía y disfunción ejecutiva.
Si se han de vencer estas dificultades añadidas, se requieren recursos terapéuticos con probada eficacia en pacientes tanto leves como graves ya que la remisión de la sintomatología ha de ser un objetivo igualmente valioso en los ancianos como en los adultos.
De hecho, el objetivo del tratamiento antidepresivo ha de ser no sólo la respuesta al fármaco (mejoría de los síntomas) sino la remisión de los mismos (supresión sintomática y vuelta a la situación asintomática original). Con frecuencia se persiguen objetivos más modestos en los ancianos que en los adultos, lo cual no está justificado de forma regular.
La cuestión de los síntomas residuales —que en el anciano con frecuencia son de tipo físico o doloroso— adquiere gran importancia en esta población pues pueden seguir afectando notablemente a su calidad de vida, probablemente más que en el paciente más joven. Asimismo, son responsables de un mayor número de recaídas.
Por todo ello, aconsejamos en la población anciana, disminuir el umbral para considerar una depresión como total o parcialmente resistente, haciendo uso de las estrategias que se citan a continuación antes de lo que se haría en un paciente adulto, siempre que ello sea posible.
En el manejo terapéutico de un episodio depresivo pueden darse dos escenarios principalmente: La elección del antidepresivo ante un paciente previamente no tratado y las estrategias frente a una ausencia total o parcial de respuesta a un tratamiento dado.
LA ELECCIÓN DEL ANTIDEPRESIVO ANTE UN PACIENTE NO TRATADO: FÁRMACOS DUALES FRENTE A LOS DE MECANISMO SIMPLE
Las teorías explicativas sobre la depresión, basadas en la llamada hipótesis monoaminérgica han ido implicando a varios sistemas de neurotransmisión como son el serotoninérgico, noradrenérgico y dopaminérgico fundamentalmente y a la interacción entre ellos. Así las cosas, cabría preguntarse con Stahl9 referido a la posibilidad de actuar sobre estos sistemas monoaminérgicos, si: «¿Son dos mecanismos de acción mejor que uno?».
Es sabido que los antidepresivos heterocíclicos fueron los primeros fármacos «duales», aunque además de actuar sobre la recaptación de serotonina y noradrenalina, bloquean receptores colinérgicos, alfa-1 adrenérgicos y los receptores histamina H1, lo que provoca sus numerosos efectos no deseados. Más tarde aparecieron los fármacos selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o noradrenalina (IRN), con lo que esta característica de «dualidad» se perdió. Finalmente surgen los nuevos antidepresivos de acción dual: venlafaxina, mirtazapina (junto con su predecesora la mianserina) y recientemente duloxetina.
Estos fármacos rescatan la eficacia de los tricíclicos, pero debido a su selectividad, están en buena medida desprovistos de los efectos secundarios típicos de la acción sobre sistemas de neurotransmisión no vinculados con la depresión en sí. Se trata de medicamentos que han probado su eficacia en pacientes geriátricos, con una tolerabilidad muy buena y un excelente perfil de seguridad, ya que sus interacciones potencialmente peligrosas con otros fármacos de uso común en ancianos son realmente muy escasas y mejoran en muchos casos el buen perfil de los ISRS más seguros. Hay diversos metaanálisis que muestran su superioridad frente a fármacos de acción simple10-13.
En cuanto a los pacientes ancianos diversos trabajos recientes avalan su uso, de los cuales citaremos aquí sólo los realizados en España.
Un amplio estudio multicéntrico con población geriátrica en más de 1.200 pacientes repartidos por todo el país demostró una eficacia notable del antidepresivo dual venlafaxina, a dosis a partir de 75 mg diarios, con una tasa de remisión completa a los 6 meses de tratamiento del 70%, considerablemente superior a lo publicado con otros fármacos y una tolerabilidad considerada buena o excelente en más del 90% de los pacientes tratados14, incluida la subpoblación de más de 80 años15.
Otro estudio reciente también español señala una similar eficacia de venlafaxina a la del tricíclico patrón nortriptilina, pero con mejor tolerabilidad16, 17.
En un estudio naturalístico del uso de la mirtazapina para episodios depresivos realizado en atención primaria, sobre 2.055 casos registrados, 377 correspondían a edades comprendidas entre los 65 y 98 años. Comparando ambos grupos de edades y atendiendo a diversas escalas (MADRS, CGI, escalas de satisfacción) valoradas a los 0, 15 y 45 días, se pudo concluir que el nivel de intensidad de acción tanto al principio como al final era similar, que no había diferencias en cuanto al ritmo de progresión de mejoría y que no existían diferencias estadísticamente significativas en ningún ítem de la escala MADRS a lo largo de todo el tiempo de tratamiento18.
Otro estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico y observacional realizado en pacientes ancianos con depresión, valoró la eficacia del uso de venlafaxina retard frente al tratamiento convencional (fundamentalmente ISRS)19. Un grupo de 120 pacientes mayores de 60 años, no bipolares y que requerían tratamiento antidepresivo fueron aleatorizados en dos subgrupos: venlafaxina retard (VR) frente a antidepresivos convencionales (AC), (94,1% de ISRS). Se realizó un seguimiento durante 6 meses (semanas 4, 12 y 24) observándose un descenso medio en la puntuación de la MADRS significativamente mayor para el grupo VR frente al AC, en las tres visitas, así como una mayor velocidad de consecución de esta mejoría, Las tasas de respuesta (descenso del 50% en la MADRS) fueron superiores en el grupo VR para las semanas 12 y 24 de forma estadísticamente significativa. Igualmente las tasas de remisión (MADRS < 9) también fueron superiores pero sólo de forma significativa en la semana 24.
En cuanto a los acontecimientos adversos, se presentaron con una frecuencia similar en ambos grupos, con tres abandonos debido a estos (1 en el grupo VR y 2 en el AC). De todo esto se concluye que la venlafaxina retard mostró una mayor velocidad de recuperación y mayores tasas de respuesta y remisión que el tratamiento convencional.
Todos estos datos sugieren que —sin obviar la potencial eficacia de los fármacos de simple mecanismo de acción— los fármacos de mecanismo dual deben de ser considerados como la primera elección terapéutica en los ancianos.
ESTRATEGIAS FRENTE A LA RESPUESTA PARCIAL O NULA AL TRATAMIENTO
Ante la ausencia de respuesta o la mejoría parcial tras la elección de un primer fármaco antidepresivo, se plantean diversas estrategias que aparecen en la tabla I.
Las primeras, relativas al manejo clínico, son las estrategias de optimización dentro de las cuales están: verificar el diagnóstico, verificar su correcta indicación terapéutica y comprobar el adecuado cumplimiento. En este punto se deben tener presentes otros factores que puedan interferir en una óptima mejoría como la presencia de comorbilidad psiquiátrica o somática, el uso de medicamentos de forma concomitante, la presencia de dolor (de especial relevancia en el anciano y por la proximidad en los mecanismos neurobiológicos de éste con los de la depresión), así como las posibles ganancias asociadas a la enfermedad. Una vez descartadas estas posibilidades, las siguientes medidas que afectan al tratamiento farmacológico son las estrategias de sustitución, potenciación y asociación.
La sustitución por otro antidepresivo es un acto terapéutico frecuente por lo que tienen de intuitivo, pero tiene una serie de inconvenientes como son la posible pérdida del efecto parcial conseguida con el primer fármaco, la presencia de fenómenos de retirada si se realiza de forma rápida, las posibles interacciones con el segundo fármaco atendiendo a la vida media del primero, la ausencia de tratamiento eficaz tanto en el periodo de retirada como en el de lavado y la sensación en el paciente de volver a empezar desde el principio. Frente a esto, la potenciación o la asociación no requieren de periodo de retirada ni lavado y además se consigue un efecto sinérgico de las dos moléculas, siendo así potencialmente más rápida y efectiva la intervención terapéutica.
La potenciación consiste en añadir sustancias sin actividad antidepresiva propia que puedan aumentar la eficacia del fármaco antidepresivo20, 21. De los diversos fármacos estudiados, el litio y la triyodotironina han demostrado una eficacia clara. En cuanto al litio, su eficacia está fuera de dudas22, 23. En los ancianos los niveles sanguíneos deben establecerse entre 0,40 y 0,60. La mejoría puede apreciarse en pocos días y su tratamiento debe prolongarse en el tiempo tanto como el antidepresivo. Se han descrito dificultades cognitivas: aprendizaje, memoria a corto y largo plazo y rapidez de procesamiento e información24, así como los inconvenientes ya conocidos: necesidad de monitorización, riesgo de hipotiroidismo, incremento de peso y posible neurotoxicidad.
De las otras estrategias de potenciación, ha sido descrita como probable la eficacia de potenciación con los antipsicóticos atípicos, los psicoestimulantes, los agentes dopaminérgicos y el folato/metilfolato. Es más anecdótica la eficacia del modafinil, los anticonvulsivantes, los estrógenos, el SAME o la dihidroepiandrosterona y buspirona, el pindolol o el inositol21, 25.
Las estrategias de asociación o combinación de antidepresivos se justifican en la presencia de sinergias farmacológicas y moleculares que potencian la neurotransmisión monoaminérgica26. El principio básico no es pues la asociación de fármacos, sino la combinación de mecanismos de acción. De esta manera no sólo se podrá potenciar la eficacia de las acciones terapéuticas sino también eventualmente reducir la presencia de efectos secundarios, mejorando así la tolerabilidad al tratamiento.
La información sobre el uso de esta estrategia puede obtenerse mediante las encuestas a los profesionales y de las revisiones de bases de datos farmacológicos27. Una buena revisión acerca de las estrategias de combinación pueden encontrarse en la monografía coordinada por de la Gándara28.
En el año 2001 el grupo español de estudio de asociación de antidepresivos (GEAA) realizó una encuesta para conocer las opiniones de los especialistas sobre la asociación de antidepresivos, que fue replicada en el año 2005 con una nueva encuesta29. En ambas ocasiones la opinión de los psiquiatras españoles es que hay un número de depresiones que no responden a un único antidepresivo y en este caso, más del 50% utilizan una asociación de antidepresivos. Los motivos de estas asociaciones en la práctica clínica son: aumentar la eficacia, obtener mayor rapidez de acción, aliviar o evitar efectos secundarios, o salvar resistencias. En ambas encuestas se tiene en cuenta el perfil farmacológico de los antidepresivos asociados con porcentajes superiores al 97% y algo menos el perfil de efectos secundarios, en torno al 85%. Entre las asociaciones preferidas para conseguir una mayor eficacia destaca, en ambas encuestas, la de mirtazapina más un ISRS, tanto en la primera combinación de antidepresivos realizada, como en la segunda opción de asociación (en caso de que fallara la primera). También cabe reseñar el aumento, en la segunda encuesta frente a la primera, del porcentaje de profesionales que usan la mirtazapina como primer fármaco de asociación así como la combinación, en todas sus indicaciones, de mirtazapina y venlafaxina.
Así pues, la combinación de antidepresivos ha de ser tomada en consideración en el caso de respuesta parcial a un primer antidepresivo también en los ancianos. La combinación más popular es la de un ISRS más mirtazapina, debido seguramente a la mayor probabilidad de que se haya iniciado el tratamiento con el ISRS y a la gran eficacia de mirtazapina en combinación. En esta línea, aún mejores resultados pueden obtenerse de la asociación de venlafaxina con mirtazapina, combinación que además es muy segura y generalmente bien tolerada en ancianos.
Dentro de las estrategias no farmacológicas hay que destacar la terapia electroconvulsiva (TEC) y la estimulación magnética transcraneal (EMT). La indicación de la TEC viene dada bajo determinadas condiciones como son el riesgo elevado de suicidio, la presencia de clínica psicótica, refractariedad a las técnicas farmacológicas utilizadas, intolerancia física a las mismas, etc. Y hay que tener en cuenta que se trata de una técnica inespecífica que no asegura la eficacia a largo plazo y que puede requerir terapia de mantenimiento.
La EMT se basa en la inducción de campos magnéticos intensos de corta duración. Se han descrito escasos efectos secundarios y no altera la función cognitiva. Los resultados son prometedores pero no siempre se han replicado, existiendo gran variabilidad en los datos publicados30, 31. Ambas técnicas provocan una regulación a la baja del sistema hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, una estimulación de la TSH y una prolongación de la latencia REM.
Finalmente destacar la posibilidad de combinar terapias farmacológicas y no farmacológicas, aunque sería conveniente disponer de más datos respecto a esta asociación32.
CONCLUSIONES
En el anciano, como en los adultos, ha de perseguirse la remisión sintomática total, pero a diferencia de otros grupos de edades, aquí el tiempo es más importante, por lo que se ha de recurrir a estrategias para combatir la respuesta parcial antes que en los pacientes más jóvenes.
Se debe hacer una elección cuidadosa del primer antidepresivo, valorando el uso de un fármaco de acción dual frente a los de mecanismo simple.
Ante la falta de respuesta o la mejoría parcial, la terapia de potenciación es efectiva pero más problemática que la terapia de combinación que además de efectiva, es bien tolerada y segura si se hace con racionalidad.
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* Ponencia presentada en las X Jornadas de Actualización en Psicogeriatría el 12-05-2005.