Informaciones Psiquiátricas - Cuarto trimestre 2009. Número 198

Estudio del consumo de cannabis y del desarrollo de psicosis en adolescentes ingresados en una unidad psiquiátrica: Análisis de la variabilidad en los genes candidatos COMT y CNR1

 

Mar Fatjó-Vilas Mestre

Gemma Estrada Ruiz

Lourdes Fañanás Saura

Unitat d’Antropologia, Departament de Biologia Animal, Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona. 
Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona (IBUB).
Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM).

 

Mª José Muñoz Flores

Àrea d’Adolescents. Complex Assistencial en Salut Mental, Benito Menni.
Sant Boi de Llobregat. Barcelona.

 

Recepción: 11-05-09 / Aceptación: 29-05-09

 

Palabras Clave

Trastornos psiquiátricos de inicio en la adolescencia, consumo de cannabis, factores genéticos, variabilidad en los genes COMT y CNR1, síntomas psicóticos, edad de inicio.

 

1. INTRODUCCIÓN

En la comprensión tanto del ser humano sano como de la aparición de las enfermedades mentales aparecen como elementos claves los factores genéticos y ambientales y sus interacciones a lo largo de la vida. En este sentido, se hipotetiza que los factores genéticos podrían determinar la sensibilidad de cada individuo a diferentes factores ambientales, de manera que los individuos genéticamente vulnerables tendrían más riesgo de sufrir una enfermedad cuando se exponen a un determinado factor de riesgo ambiental. Un ejemplo de la interacción genes-ambiente es el de la vulnerabilidad para desarrollar tras-tornos psicóticos frente al consumo de cannabis. Este efecto del cannabis estaría vinculado al tetrahidrocannabinol (THC), la molécula psicoactiva de la planta Cannabis sativa1. Sin embargo, otro componente del cannabis, el cannabidiol (CBD), al contrario del THC, parece tener propiedades ansiolíticas e incluso se ha sugerido que puede tener efectos antipsicóticos2. Por tanto, el efecto que el cannabis puede tener en el individuo dependerá, en parte, de la proporción que este contenga de THC y CBD. En los últimos años la concentración de THC en los preparados de cannabis ha aumentado, pasando del 6 al 12% entre 1996 y 2004, y llegando a niveles del 20% en algunas variantes encontradas recientemente en Holanda. Este fenómeno ha aumentado su potencial psicoactivo y el riesgo asociado para el desarrollo de trastornos psicóticos3.

Dos meta-análisis recientes, incluyendo los resultados de diferentes estudios prospectivos, han constatado la asociación entre el uso de cannabis y la psicosis4, 5, demostrando que el riesgo relativo que confiere su consumo se sitúa alrededor de 2. Aunque este riesgo sea relativamente bajo, el uso generalizado de cannabis en amplios sectores de la población (especialmente entre los adolescentes), y el hecho de que alrededor de un 60% de los pacientes diagnosticados de esquizofrenia presentan abuso/dependencia de tóxicos (siendo el cannabis uno de los principales6, 7), lo convierten en un factor ambiental de riesgo de gran relevancia tanto en la aparición como en el curso
de los trastornos psicóticos (tabla I).

Esta relevancia del cannabis como factor de riesgo en la psicosis se ve aumentada por la tendencia actual a iniciar su consumo en edades cada vez más tempranas8. En este sentido, hay que señalar la asociación observada entre el consumo de cannabis y la anticipación de la edad de inicio de la enfermedad descrita por algunos autores 9-12, así como sus consecuencias sobre el pronóstico y evolución de la enfermedad13. Por otro lado, la asociación entre la exposición al cannabis antes de los 15 años y el incremento del riesgo de experimentar síntomas psicóticos como de desarrollar un trastorno psicótico en comparación al riesgo conferido por una exposición más tardía14-16, sugiere que el efecto psicogénico del consumo de cannabis sería también dependiente del momento de desarrollo y maduración del sistema nervioso central del individuo.

A pesar de la elevada tasa de consumo de cannabis en la población, es cierto que no todos los consumidores desarrollan la enfermedad y que no todos los que desarrollan un trastorno psicótico se han expuesto al cannabis. Este hecho parece indicar que existiría una vulnerabilidad diferencial a los efectos del cannabis y, al mismo tiempo, que su uso no constituye, por si solo, una causa suficiente para la aparición de síntomas psicóticos.

Hasta la actualidad diferentes estudios han explorado, de manera indirecta, la implicación de factores genéticos en la vulnerabilidad diferencial al cannabis. Un estudio basado en familias mostró que el riesgo para desarrollar esquizofrenia en familiares de pacientes consumidores de cannabis es mayor que en los familiares de pacientes no consumidores17; mientras que, estudios basados en población general han señalado que en individuos con alta vulnerabi-lidad para desarrollar psicosis (definida psicométricamente), el consumo de cannabis incrementa el riesgo para sufrir síntomas psicóticos18, 19. Estos resultados parecen indicar que el efecto del cannabis sobre el riesgo para la psicosis está modulado por la predisposición individual para psicosis, presuntamente debida a factores genéticos. Sin embargo, el diseño de los estudios mencionados no permite especificar el riesgo genético asociado ni explorar qué genese o variantes genéticas pueden estar modulando esta interacción.

En este sentido, el estudio epidemiológico realizado en una cohorte de individuos de Nueva Zelanda (the Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study), permitió estudiar, por primera vez, la relación entre el consumo de cannabis, la presencia de síntomas psicóticos y el efecto mediador del gen COMT20, uno de los genes candidatos de mayor interés en esquizofrenia. Este gen, localizado en el cromosoma 22q1121, codifica el enzima Cathecol-O-Methyl Transferasa, implicado en la catabolización de la dopamina y de otras monoaminas a nivel intersináptico. En el gen COMT se ha descrito un polimorfismoi funcional tipo SNP (Single Nucleotide Polymorphism), denominado Val158Met o rs4680 y localizado en la posición 1221 de la secuencia de ADN de este gen. Este polimorfismo implica la existencia de dos variantes o alelosa posibles, pudiendo haber un nucleótidoh tipo Guanina (G) o un nucleótido tipo Adenina (A) en la misma posición o locusg. Estas variantes alélicas dan lugar a un cambio de aminoácidob, es decir, el alelo G de la secuencia de ADN se tra-duce al aminoácido Valina (Val) en la proteína mientras que el tener el alelo A implica tener el aminoácido Metionina (Met) en la misma posición22. Estas di-ferencias aminoacídicas originan una distribución trimodal de la actividad enzimática de la proteína, siendo los homocigotos Val/Val los que presentan la máxima actividad enzimática, los homocigotos Met/Met la menor actividad y los heterocigotos Val/Met un nivel intermedio23. De forma interesante, el estudio en la cohorte de Dunedin mostró que los individuos que habían consumido cannabis durante la adolescencia (antes de los 16 años) y que eran portadores, al menos, de un alelo Val (individuos con los genotiposf Val/Val o Val/Met), tenían un mayor riesgo tanto para sufrir síntomas psicóticos como para desarrollar un trastorno esquizofreniforme a los 26 años respecto a los no portadores de este ale-lo o individuos Met/Met (OR = 10,9, IC 95% 2,2-54,1). Los autores concluyeron que los resultados aportaban evidencia sobre la existencia de una interacción entre el polimorfismo Val158Met y el consumo precoz de cannabis sobre el riesgo de aparición de psicosis en la edad adulta. Esta interacción fue posteriormente confirmada en un estudio de doble ciego en el que se exponía alternativamente a THC o placebo, a un grupo de pacientes, familiares y controles sanos24. Considerando estos resultados, y los que describen una tendencia a presentar una edad de inicio más precoz entre los pacientes portadores del genotipo Val/Val25, 26, se ha sugerido que el consumo de cannabis podría tener un papel modulador sobre la edad de inicio mediada por el gen COMT y su polimorfismo Val158Met11.

En la comprensión de la base molecular de la sensibilidad al cannabis y de la vulnerabilidad asociada al desarrollo de la psicosis, se considera clave el estudio del sistema endocannabinoide, un sistema homeostático del SNC en el que se han descrito dos receptores, el CB1 y el CB2, y dos familias de ligandos que reciben el nombre de endocannabinoides. Aunque recientemente se ha identificado la expresión del receptor CB2 en regiones cerebrales del ratón como el córtex y el cerebelo27, 28, este receptor se encuentra mayoritariamente a nivel periférico29; en cambio el CB1 está ampliamente distribuido en el cerebro, principalmente en córtex, ganglios basales, amígdala, hipocampo y cerebelo30.

Los endocannabinoides actúan a nivel sináptico como señales retrógradas, informando a la presinapsis sobre el estado de activación postsináptico. En este sentido se ha observado que el sistema endocannabinoide modula la liberación de neurotransmisores, entre ellos, la dopamina31 (figura 1). Cheers et al.32 describieron cómo la estimulación de los receptores CB1 por el cannabis aumenta la síntesis de dopamina en algunas estructuras límbicas, incrementando la densidad de los receptores dopaminérgicos tipo 1 y también la liberación de dopamina en el núcleo accumbens. De esta manera, y junto a estudios en población general sana que muestran que la administración oral o intravenosa de THC induce síntomas psicóticos1, 33, se sugiere que la acción de los endocannabinoideos (y a su vez del cannabis natural) sobre los receptores CB1 situados en terminales dopaminérgicas podría mediar tanto los efectos del cannabis sobre la cognición como el desarrollo de procesos psicóticos34, 35.

En este sentido, diferentes estudios basados en el análisis de la variabilidad genética del receptor cannabinoideo ti-po 1 (CNR1, cromosoma 6q14-15), han descrito su relación tanto con la vulnerabilidad para la psicosis36-38 como con el abuso de sustancias39, 40. A partir de estas evidencias, se ha sugerido que la acción psicogénica del cannabis podría exacerbarse en individuos portadores de determinadas variantes genéticas del gen CNR130, 41. A lo largo de la secuencia de este gen se han descrito distintos polimorfismos42; entre ellos, el rs1049353, que consiste en un cambio de Adenina (A) a Guanina (G) en la posición 1359 del exónd 4 (sin ocasionar un cambio de aminoácido en el receptor). El genotipo GG de este polimorfismo se ha observado con mayor frecuencia en los pacientes con esquizofrenia consumidores de cannabis que en los no consumidores43.

Por todo lo mencionado, y en el contexto del estudio Estudio de la pre-valencia y de la caracterización del patrón de consumo de tóxicos de los usuarios del Área de Adolescentes del Complejo Asistencial en Salud Mental Benito Menni de Sant Boi de Llobregat se plantearon los objetivos siguientes:

a)  Conocer los patrones de consumo de cannabis y otras drogas de una muestra de adolescentes ingresados en el Área de Adolescentes del CASM Benito Menni.

b)  Analizar la posible asociación de los polimorfismos Val158Met (gen COMT) y 1359G/A (gen CNR1) y el consumo de cannabis.

c)  Estudiar la variabilidad genética en dichos genes en relación a la aparición de síntomas psicóticos.

d)  Explorar el efecto de las variantes genéticas analizadas y de la edad de inicio del consumo sobre la edad de inicio de los trastornos psicóticos.

El primer objetivo a) se encuentra desarrollado en un artículo independiente publicado en este mismo número por MJ. Muñoz et al.

 

2. MÉTODO

2.1. Muestra

Todos los participantes en el presente estudio fueron informados sobre los procedimientos del proyecto y participaron libremente en él. Al mismo tiempo se obtuvieron los documentos de consentimiento informado de los padres o tutores. Además el presente estudio cuenta con la aprobación del Comité de Ética e Investigación del centro donde se realiza.

En la muestra se incluyeron 153 individuos de origen caucásico, ingresados en el Área de Adolescentes del CASM Benito Menni de Sant Boi de Llobregat. Todos ellos fueron diagnosticados según criterios diagnósticos DSM-IV-TR y posteriormente clasificados en dos grupos:

–  Pacientes con síntomas psicóticos (40% esquizofrenia, 36% trastorno psicótico no especificado, 11% trastorno esquizoafectivo, 7% trastorno esquizofreniforme, 3% trastorno bipolar con síntomas psicóticos, 3% trastorno psicótico breve).

–  Pacientes sin síntomas psicóticos (20% trastornos depresivos, 25% trastornos adaptativos, 46% trastornos de la conducta, 9% trastornos de la personalidad).

Además, un 20% de los pacientes cumplían criterios DSM-IV-TR de abuso o dependencia de cannabis. En un 57% de los casos el actual ingreso era el primero y en un 43% el segundo.

En todos los casos se realizó un análisis de tóxicos en orina al ingreso, siendo en el 60,0% de los casos el resultado negativo, en el 30,6% positivo por consumo de cannabis y en el 3,1% positivo por otras drogas. Cuando los pacientes estaban clínicamente estables se les realizó una entrevista semiestructurada destinada a informar sobre el consumo, la edad de inicio y la frecuencia del consumo de sustancias psicoactivas, basada en la escala UNICA-A y en el apartado de consumo de tóxicos de la escala DIGS (Diagnostic Interview for Genetic Studies44). Se consideró no válida la información de 10 pacientes por falta de fiabilidad en sus respuestas; por tanto, la muestra final está constituida por 143 pacientes (76 hombres y 67 mujeres; edad media en el momento de inclusión: 15,74 (1,55) años) (tabla II).

En función del consumo realizado durante el año anterior, los pacientes se clasificaron en:

–  Consumidores de cannabis (n 5 70) (incluyendo el consumo diario (47%), el consumo de fin de semana (16%) y el consumo de al menos una vez al mes (37%)).

–  No consumidores (n 5 73) (considerando el consumo experimental dentro de este grupo).

Entre los consumidores de cannabis, durante el último año, el 91% había consumido tabaco, el 70% alcohol, el 30% cocaína y el 10% otros tóxicos (estimulantes, opiáceos, sedantes y disolventes).

En el caso de los no consumidores, las tasas eran inferiores (25% tabaco, 11% alcohol, 1% cocaína y 0% otros). No se observaron diferencias significativas entre los pacientes, con y sin síntomas psicóticos, en relación al consumo de otras drogas diferentes al cannabis (tabaco, alcohol, cocaína y otras) (x2(3 g.l.) = 6,84 p = 0,07).

Mediante entrevistas y la información de las historias clínicas se pudo disponer de información del estado psicopatológico de los familiares de primer grado (padres y hermanos/as) de 110 pacientes. El 49,1% de los pacientes tenían, al menos, un familiar de primer grado con antecedentes psiquiátricos; el 5,5% tenían uno o más familiares con un diagnóstico previo del espectro esquizofrénico (definición según Asarnow et al. 200145), el 9,1% con un diagnóstico de trastorno de la conducta o de la personalidad (excepto el trastorno de la personalidad esquizotípico que se considera dentro del espectro esquizofrénico), el 25,5% con un trastorno del estado del ánimo y, finalmente, un 9% con otros diagnósticos o con trastornos sin filiar.

Todas las evaluaciones fueron realizadas por profesionales cualificados de la unidad.

2.2. Análisis molecular

El ADN genómico de todos los individuos incluidos en el estudio se extrajo a partir de una muestra de saliva mediante el BuccalAmp extraction protocol Epicentre®.

Los polimorfismos Val158Met en el gen COMT (rs4680) y 1359G/A en el gen CNR1 (rs1049535) fueron genotipados mediante el método Taqman 5’ exonuclease assay. El rendimiento de la técnica no es del 100% y, por este motivo, existen algunas diferencias en el número total de sujetos genotipados para cada uno de los polimorfismos incluidos (ver Tablas de resultados de frecuencias genotípicas).

2.3. Análisis estadísticos

Los análisis estadísticos se llevaron a cabo con el programa SPSS, versión 12.0 (Statistical Package for the Social Sciencies, INc. Chicago, IL) para Windows (Microsoft, Seattle, WA).

Para el análisis de las diferencias entre grupos en relación a variables cualitativas así como el análisis del equi-librio Hardy-Weinbergc de los genotipos observados, se aplicó el test chi-cuadrado (x2). Para estimar diferencias en una tabla 2xN con alguna casilla con un valor ,5 se utilizó el test de Montecarlo (una variante del test x2) utilizando el programa CLUMP46. En el caso de las variables cuantitativas, las comparaciones entre dos grupos se llevaron a cabo con el test de t-Student y con el de análisis de la varianza (ANOVA, F) en las comparaciones entre tres grupos. La existencia de asociación lineal entre dos variables se valoró mediante un análisis de regresión lineal mientras que los efectos aditivos entre genotipos y la edad de inicio del consumo de cannabis sobre la expresión de un diagnóstico del espectro de la esquizofrenia o del espectro afectivo-conductual se analizaron mediante regresión logística. El nivel de significación se estableció en p < 0,05.

 

3. RESULTADOS

3.1. Variabilidad genética en los genes COMT y CNR1 y consumo de cannabis

En el conjunto de la muestra los genotipos del polimorfismo Val158Met del gen COMT no se asocia al consumo de cannabis (x2(2 g.l.) = 0,56 p = 0,76). Es decir, no se observa una distribución diferencial de los genotipos entre los consumidores de cannabis y los no consumidores. Para el polimorfismo 1359G/A del gen CNR1, el genotipo GG muestra una tendencia a ser más frecuente entre los consumidores de cannabis (GG: 68,9%, GA: 29,5%, AA: 1,6%) que en los no consumidores (GG: 53,2%, GA: 43,5%, AA: 3,2%), aunque la distribución genotípica en ambos grupos no se diferencia de manera estadísticamente significativa (x2Montecarlo (1 g.l.) = 3,15 p = 0,08).

3.2. Variabilidad genética en los genes COMT y CNR1 y síntomas psicóticos

En la tabla III se presenta la distribución genotípica de los polimorfismos Val158Met del gen COMT y 1359G/A del gen CNR1 observada en estudios realizados en población general.

La distribución de las frecuencias genotípicas del polimorfismo Val158Met del gen COMT en los dos grupos de pacientes establecidos (con trastornos del espectro psicótico o del espectro afectivo-conductual) no presenta diferencias estadísticamente significativas (tabla IV). Estas frecuencias siguen una distribución semejante a la descrita en población sana (tabla III).

Al seleccionar sólo los consumidores de cannabis y comparar las frecuencias genotípicas entre los pacientes con y sin síntomas psicóticos tampoco se observan diferencias (x2(2 g.l.) = 1,28 p = 0,52).

En relación al polimorfismo 1359G/A del gen CNR1, las frecuencias genotípicas observadas en el total de la muestra presentan una distribución similar a las descritas en población general (tabla III). La comparación de las frecuencias genotípicas en los grupos de pacientes según los diagnósticos no muestra diferencias estadísticamente significativas (tabla V). De la misma manera, en los pacientes consumidores de cannabis no se observan diferencias entre los dos grupos de-finidos según la presencia o no de síntomas psicóticos (x2Montecarlo (1 g.l.) = 2,69 p = 0,13).

3.3. Edad de inicio del consumo de cannabis, variabilidad genética estudiada en los genes COMT y CNR1 y edad de inicio de los síntomas psicóticos

Considerando los pacientes con un trastorno con síntomas psicóticos consumidores de cannabis (n = 27), se observa una asociación lineal positiva entre la edad de inicio del consumo y la edad del primer ingreso. Es decir, cuanto más precoz es la exposición a la droga, más temprana es la aparición de síntomas psicóticos (b = 0,47 (IC 95% 0,08-0,98), R2 = 0,23, F = 6,08 p = 0,02).

Para estudiar la interacción de la variabilidad genética analizada en los genes COMT y CNR1, la edad de inicio del consumo y la manifestación de síntomas psicóticos, se ha llevado a cabo un análisis de regresión logística en el subgrupo de consumidores de cannabis (independientemente del trastorno). No se observa un efecto aditivo de los polimorfismos estudiados en la expresión de síntomas psicóticos o no. Tampoco se observa un efecto de la interacción de cada uno de los polimorfismos con la edad de inicio del consumo sobre la expresión de un trastorno psiquiátrico con síntomas psicóticos o un trastorno sin dichos síntomas (tabla VI). El ajuste del modelo según el patrón de consumo (diario, de fin de semana o mensual), y según la presencia de antecedentes psiquiátricos en los familiares de primer grado, no modificó los resultados anteriores (datos no mostrados).

 

4. DISCUSIÓN

El principal hallazgo del presente estudio se refiere a la relación observada entre la edad de inicio del consumo de cannabis y la aparición más temprana de trastornos psiquiátricos con síntomas psicóticos. Estos resultados, se encuentran en la misma línea que los obtenidos por estudios previos independientes9-12 y sugieren la importancia del momento de maduración y desarrollo cerebral en el que se produce la exposición al factor ambiental para comprender la relación entre el consumo de cannabis y el desencadenamiento de los síntomas psicóticos47.

Asimismo, el hecho que frente a niveles similares de exposición al cannabis en edades tempranas, algunos adolescentes desarrollen síntomas psicóticos y otros no, indicaría el interés del estudio de la variabilidad genética individual. En este sentido, el análisis de dicha variabilidad en un subgrupo en el que la emergencia de un trastorno psiquiátrico antes de los 18 años ha requerido al menos un ingreso hospitalario, resulta particularmente interesente para la identificación de factores genéticos de riesgo, tanto por la mayor severidad de los trastornos de inicio adolescente como por la mayor vulnerabilidad genética asociada al inicio precoz48, 49.

En el caso del cannabis y la psicosis se ha sugerido que la vulnerabilidad genética para la psicosis podría incrementar el riesgo para consumir cannabis y para desarrollar psicosis de manera independiente. En este sentido, desde los estudios de familias se ha constatado que la agregación familiar del uso de cannabis sería debido tanto a factores genéticos como ambientales50 y desde diseños de gemelos se destaca que la influencia relativa de dichos factores variaría a lo largo del tiempo51 siendo la influencia ambiental más fuerte en el inicio del consumo, mientras que el abuso y la dependencia serían más dependientes de la vulnerabilidad genética. En este sentido, en la presente muestra se ha observado que el uso de cannabis no estaría influenciado directamente por el polimorfismo Val158Met del gen COMT. Sin embargo, parece observarse una tendencia del polimorfismo del gen CNR1 a asociarse con el consumo del cannabis (independientemente del diagnóstico), sugiriendo un posible efecto de correlación genética sobre la exposición al factor ambiental. Estos resultados están en concordancia con estudios previos en los que se describe la asociación entre la variabilidad del gen CNR1 y la adicción a cannabis así como otros tóxicos39, 40, 43.

En el análisis de la variabilidad molecular y la aparición de síntomas psicóticos, no se ha observado un exceso de portadores de las variantes consideradas de riesgo del gen COMT (Val/Val y Val/Met) entre los sujetos que han manifestado síntomas psicóticos (tanto en el conjunto de la muestra como en el subgrupo de consumidores de cannabis), no detectándose, por tanto, un efecto modulador de la sensibilidad al cannabis de este polimorfismo. En relación al gen CNR1, aunque parece observarse una tendencia entre los pacientes con trastornos psicóticos a ser portadores con mayor frecuencia del genotipo de riesgo GG (70,2%), respecto a los pacientes con otros tras-tornos (54,5%), dicha distribución no presenta diferencias estadísticamente significativas. Por tanto, en la presente muestra, no se han podido detectar variantes genéticas de riesgo (de las que serían portadores con mayor frecuencia los pacientes consumidores de cannabis que han presentado síntomas psicóticos que los que no los han presentado). Sin embargo, los resultados obtenidos, específicamente en el caso del gen CNR1, sugieren el interés de ampliar el estudio de la variabilidad molecular de este gen para comprender tanto su efecto en la exposición al factor ambiental como en la modulación de los efectos psicogénicos del cannabis.

Por otro lado, el análisis de la interacción entre los polimorfismos estudiados y la edad de inicio del consumo de cannabis sobre la presentación de síntomas psicóticos, no indica el efecto aditivo de ambos polimorfismos sobre los fenotipos clínicos estudiados. Asimismo, no se observa un efecto combinado de la variabilidad genética estudiada con la edad de inicio del consumo de cannabis.

En la interpretación de estos resultados debe tenerse en cuenta en primer lugar el carácter preliminar de la muestra, y por tanto, que el actual tamaño muestral podría representar un factor limitante en la detección de efectos genéticos menores. En segundo lugar, es imprescindible considerar tanto el posible efecto de otros polimorfismos (asociados a los niveles de actividad enzimática de la proteína COMT52 o a la conformación tridimensional del receptor CB138) que podrían interaccionar con los polimorfismos ya analizados y, de esta manera, modular la sensibilidad individual a la exposición al cannabis; incluyendo la variabilidad en otros genes implicados en la regulación de los sistemas dopaminérgico y cannabinoide. En tercer lugar, es necesario señalar como posible factor de confusión el hecho de desconocer el tipo de cannabis consumido, y por tanto, la concentración del componente psicoactivo (THC) así como la proporción de cannabidiol.

El hecho que el presente estudio se enmarque en un proyecto aún vigente, en el que se prevé la inclusión de nuevos casos y en su seguimiento, asegura que los próximos abordajes se podrán llevar a cabo en una muestra más amplia, así como, en subgrupos más específicos en relación al patrón de consumo de cannabis y al uso de otros tóxicos. Asimismo, siendo un estudio basado en adolescentes, y conociendo, por un lado, que los diagnósticos del espectro esquizofrénico hechos en la infancia y la adolescencia tienen una buena validez predictiva53 pero que, por otro, alrededor del 35% de los trastornos del espectro esquizofrénico que aparecen en edades adultas han manifestado en la adolescencia trastornos de la conducta o del estado del ánimo54, será de especial interés el poder realizar el análisis futuro de la estabilidad diagnóstica para excluir así los posibles falsos negativos actuales.

Finalmente, desde una perspectiva asistencial, estos resultados merecen ser especialmente considerados en el desarrollo de programas dirigidos a la prevención del consumo de cannabis en la población adolescente y, especialmente, en personas con riesgo para desarrollar psicosis, por las repercusiones en el avance del inicio de la enfermedad y, a su vez, por tanto, en el curso y pronós-tico de la misma.

 

5. AGRADECIMIENTOS

Nuestra más sincera gratitud a todos los participantes y sus familiares, por su participación desinteresada en el estudio y porqué ellos dan el verdadero sentido a esta investigación.

En la realización del presente estudio ha participado todo el personal del Área de Adolescentes y, especialmente agradecer la colaboración de Eulàlia Na-varro, M.a José Miñano, María Martín, M.a Luisa Miralles, Josep M.a Illa, Alicia Iglesias, Encarna Toledo, Francisco Javier Selva, Gabriel Pulido, Judith Balaguer y Cristian Bernabeu.

Este trabajo ha sido financiado por el Plan Nacional sobre drogas, Ministerio de Salud (PND2008/090) y la Fundación Alicia Koplowitz (2006).

 

Glosario

a)  Alelo: cada una de las formas alter-nativas de un polimorfismo genético. Por ejemplo, A, B y O son alelos diferentes del polimorfismo que determina el grupo sanguíneo ABO. En el caso del polimorfismo Val158Met del gen COMT existen dos alelos posibles: el alelo Guanina (G), conocido también como el alelo Valina (Val), y el alelo Adenina (A), también denominado alelo Metionina (Met).

b)  Aminoácido: compuestos orgánicos de los que están formadas las pro-teínas. Existen 20 aminoácidos diferentes, entre ellos la Valina (Val) o la Metionina (Met).

c)  Equilibrio Hardy-Weinberg: distribución estabilizadora de las frecuencias de los genotipos como consecuencia de que los cruzamientos en la población son al azar y que no hay efectos de mutación, migración o selección natural. En los estudios moleculares es importante que las muestras estén en equilibrio Hardy-Weinberg para poder asegurar que:

–  Se está trabajando en una muestra representativa de la población general.

–  Las posibles asociaciones observadas no son debidas a sesgos de colección de la muestra.

d)  Exón: secuencia de ADN que forma parte de la estructura de un gen y que contiene la información para producir la proteína codificada en ese gen.

e)  Gen: segmento de DNA que contiene la información necesaria para la síntesis de proteínas. Se considera que el gen es la unidad fundamental, física y funcional, de la herencia, ya que transmite la información de una generación a la siguiente. El conjunto de genes de una especie se denomina genoma. Se calcula que en la especie humana existen alrededor de 25.000 genes.

f)   Genotipo: combinación particular de alelos en un locus concreto. Cada persona (al ser organismos diploides) tiene siempre 2 alelos, que pueden ser iguales (genotipo homocigoto) o diferentes (genotipo heterocigoto). En el polimorfismo 1359G/A del gen CNR1, los dos alelos G y A, se combinan dando lugar a los siguientes genotipos: el homocigoto GG, el heterocigoto GA y el homocigoto AA.

g)  Locus: lugar concreto donde se localiza un gen en el cromosoma.

h)  Nucléotidos: moléculas formadas por ácido fosfórico, desoxirribosa (azúcar) y una base nitrogenada que se unen de manera secuencial y dan lugar al filamento de ADN. Hay cuatro tipos de nucleótidos en el DNA: Adenina (A), Citosina (C), Guanina (G) y Timina (T).

i) Polimorfismo: un polimorfismo es un cambio en la secuencia de DNA que se da en al menos un 1% de la población, dando lugar a diferentes variantes polimórficas o alelos. Aquellos polimorfismos situados en regiones codificantes o reguladoras de un gen que producen cambios a nivel proteico, se denominan polimorfismos funcionales.

 

BIBLIOGRAFÍA

 1.   D’Souza DC, Abi-Saab WM, Madonick S, Forselius-Bielen K, Doersch A, Braley G, et al. Delta-9-tetrahy-drocannabinol effects in schizophrenia: implications for cognition, psychosis, and addiction. Biol Psychiatry. 2005 Mar 15; 57(6): 594-608.

 2.   Fusar-Poli P, Crippa JA, Bhattacharyya S, Borgwardt SJ, Allen P, Martin-Santos R, et al. Distinct effects of {delta}9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on neural activation during emotional processing. Arch Gen Psychiatry. 2009 Jan; 66(1): 95-105.

 3.   Murray RM, Morrison PD, Henquet C, Di Forti M. Cannabis, the mind and society: the hash realities. Nat Rev Neurosci. 2007 Nov; 8(11): 885-95.

 4.   Henquet C, Murray R, Linszen D, van Os J. The environment and schizophrenia: the role of cannabis use. Schi-zophr Bull. 2005 Jul; 31(3): 608-12.

 5.   Moore TH, Zammit S, Lingford-Hu-ghes A, Barnes TR, Jones PB, Burke M, et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet. 2007 Jul 28; 370(9584): 319-28.

 6.   Mueser KT, Yarnold PR, Levinson DF, Singh H, Bellack AS, Kee K, et al. Prevalence of substance abuse in schizophrenia: demographic and clinical correlates. Schizophr Bull. 1990; 16(1): 31-56.

 7.   Dervaux A, Bayle FJ, Laqueille X, Bourdel MC, Le Borgne MH, Olie JP, et al. Is substance abuse in schizophrenia related to impulsivity, sensation seeking, or anhedonia? Am J Psychiatry. 2001 Mar; 158(3): 492-4.

 8.   ESTUDES. Observatorio Español sobre Drogas. Encuesta Estatal sobre las Drogas en Enseñanzas Secundarias, 2006. Madrid: Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas. 2007.

 9.   Barnes TR, Mutsatsa SH, Hutton SB, Watt HC, Joyce EM. Comorbid substance use and age at onset of schizophrenia. Br J Psychiatry. 2006 Mar; 188: 237-42.

10. Veen ND, Selten JP, van der Tweel I, Feller WG, Hoek HW, Kahn RS. Cannabis use and age at onset of schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004 Mar; 161(3): 501-6.

11. Vázquez-Bourgon J, Pelayo-Teran JM, Pérez R, Crespo-Facorro B. Interacción gen-ambiente en primeros episodios de psicosis. In: Vázquez-Barquero JL, Crespo-Facorro B, editors. Nuevos enfoques para la intervención en primeros episodios de psicosis. Barcelona: Elsevier-Masson; 2008.

12. González-Pinto A, Vega P, Ibáñez B, Mosquera F, Barbeito S, Gutiérrez M, et al. Impact of cannabis and other drugs on age at onset of psychosis. J Clin Psychiatry. 2008 Aug; 69(8): 1210-6.

13. Linszen D, Dingemans A, Lenior ME. Early psychosis and substance abuse. In: McGorry P, Jackson H, editors. The recognition and management of psychosis. Cambridge: Cambridge University Press; 1999.

14. Arseneault L, Cannon M, Poulton R, Murray R, Caspi A, Moffitt TE. Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. Bmj. 2002 Nov 23; 325 (7374): 1212-3.

15. Stefanis NC, Delespaul P, Henquet C, Bakoula C, Stefanis CN, Van Os J. Early adolescent cannabis exposure and positive and negative dimensions of psychosis. Addiction. 2004 Oct; 99(10): 1333-41.

16. Konings M, Henquet C, Maharajh HD, Hutchinson G, Van Os J. Early exposure to cannabis and risk for psy-chosis in young adolescents in Tri-nidad. Acta Psychiatr Scand. 2008 Apr 28.

17. McGuire PK, Jones P, Harvey I, Williams M, McGuffin P, Murray RM. Morbid risk of schizophrenia for relatives of patients with cannabis-associated psychosis. Schizophr Res. 1995 May; 15(3): 277-81.

18. Verdoux H, Gindre C, Sorbara F, Tournier M, Swendsen JD. Effects of cannabis and psychosis vulnerability in daily life: an experience sampling test study. Psychol Med. 2003 Jan; 33(1): 23-32.

19. Henquet C, Krabbendam L, Spauwen J, Kaplan C, Lieb R, Wittchen HU, et al. Prospective cohort study of cannabis use, predisposition for psy-chosis, and psychotic symptoms in young people. Bmj. 2005 Jan 1; 330(7481): 11.

20. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, McClay J, Murray R, Harrington H, et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biol Psychiatry. 2005 May 15; 57(10): 1117-27.

21. Grossman MH, Emanuel BS, Budarf ML. Chromosomal mapping of the human catechol-O-methyltransferase gene to 22q11.1----q11.2. Genomics. 1992 Apr; 12(4): 822-5.

22. Lachman HM, Papolos DF, Saito T, Yu YM, Szumlanski CL, Weinshilboum RM. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics. 1996 Jun; 6(3): 243-50.

23. Chen J, Lipska BK, Halim N, Ma QD, Matsumoto M, Melhem S, et al. Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. Am J Hum Genet. 2004 Nov; 75(5): 807-21.

24. Henquet C, Rosa A, Krabbendam L, Papiol S, Fananas L, Drukker M, et al. An experimental study of catechol-o-methyltransferase Val158Met moderation of delta-9-tetrahydrocannabinol-induced effects on psychosis and cognition. Neuropsychopharmacology. 2006 Dec; 31(12): 2748-57.

25. Karayiorgou M, Gogos JA, Galke BL, Wolyniec PS, Nestadt G, Antonarakis SE, et al. Identification of sequence variants and analysis of the role of the catechol-O-methyl-transferase gene in schizophrenia susceptibility. Biol Psychiatry. 1998 Mar 15; 43(6): 425-31.

26. Pelayo-Teran JM, Crespo-Facorro B, Carrasco-Marín E, Pérez-Iglesias R, Mata I, Arranz MJ, et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met poly-morphism and clinical characteristics in first episode non-affective psychosis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Jul 5; 147B(5): 550-6.

27. Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K, et al. Identification and functional characterization of brainstem cannabinoid CB2 receptors. Science. 2005 Oct 14; 310(5746): 329-32.

28. Onaivi ES, Ishiguro H, Gong JP, Patel S, Meozzi PA, Myers L, et al. Brain neuronal CB2 cannabinoid receptors in drug abuse and depression: from mice to human subjects. PLoS ONE. 2008; 3(2): e1640.

29. Fride EaM, R. New advances in the identification and physiological role of the different components of the endogenous cannabinoid system. Mo-lecular Biology of Drug Addiction (Maldonado, R, ed): Humana Press; 2003. p. 173-98.

30. Ramos J, Rubio M, de Miguel R. Efectos producidos por el consumo de cannabis: aspectos neuroquímicos. In: (SEIC) SEdiec, editor. Aspectos psiquiátricos del consumo de cannabis. Madrid; 2007. p. 11-24.

31. de Fonseca FR, Schneider M. The endogenous cannabinoid system and drug addiction: 20 years after the discovery of the CB1 receptor. Addict Biol. 2008 Jun; 13(2): 143-6.

32. Cheer JF, Wassum KM, Heien ML, Phillips PE, Wightman RM. Cannabinoids enhance subsecond dopamine release in the nucleus accumbens of awake rats. J Neurosci. 2004 May 5; 24(18): 4393-400.

33. D’Souza DC, Perry E, MacDougall L, Ammerman Y, Cooper T, Wu YT, et al. The psychotomimetic effects
of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: im-plications for psychosis. Neuropsychopharmacology. 2004 Aug; 29(8): 1558-72.

34. Gardner EL, Vorel SR. Cannabinoid transmission and reward-related events. Neurobiol Dis. 1998 Dec; 5(6 Pt B): 502-33.

35. Verrico CD, Jentsch JD, Roth RH. Persistent and anatomically selective reduction in prefrontal cortical dopamine metabolism after repeated, intermittent cannabinoid administration to rats. Synapse. 2003 Jul; 49(1): 61-6.

36. Ujike H, Takaki M, Nakata K, Tanaka Y, Takeda T, Kodama M, et al. CNR1, central cannabinoid receptor gene, associated with susceptibility to hebephrenic schizophrenia. Mol Psychiatry. 2002; 7(5): 515-8.

37. Chavarria-Siles I, Contreras-Rojas J, Hare E, Walss-Bass C, Quezada P, Dassori A, et al. Cannabinoid receptor 1 gene (CNR1) and susceptibility to a quantitative phenotype for hebephrenic schizophrenia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Apr 5; 147(3): 279-84.

38. Martínez-Gras I, Hoenicka J, Ponce G, Rodríguez-Jiménez R, Jiménez-Arriero MA, Pérez-Hernández E, et al. (AAT)n repeat in the cannabinoid receptor gene, CNR1: association with schizophrenia in a Spanish population. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006 Oct; 256(7): 437-41.

39. Hopfer CJ, Young SE, Purcell S, Crowley TJ, Stallings MC, Corley RP, et al. Cannabis receptor haplotype associated with fewer cannabis dependence symptoms in adolescents. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006 Dec 5; 141B(8): 895-901.

40. Zuo L, Kranzler HR, Luo X, Covault J, Gelernter J. CNR1 variation modulates risk for drug and alcohol dependence. Biol Psychiatry. 2007 Sep 15; 62(6): 616-26.

41. Agrawal A, Wetherill L, Dick DM, Xuei X, Hinrichs A, Hesselbrock V, et al. Evidence for association between polymorphisms in the cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene and cannabis dependence. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Nov 14.

42. Zhang PW, Ishiguro H, Ohtsuki T, Hess J, Carillo F, Walther D, et al. Human cannabinoid receptor 1: 5’ exons, candidate regulatory regions, poly-morphisms, haplotypes and association with polysubstance abuse. Mol Psychiatry. 2004 Oct; 9(10): 916-31.

43. Leroy S, Griffon N, Bourdel MC, Olie JP, Poirier MF, Krebs MO. Schizophrenia and the cannabinoid receptor type 1 (CB1): association study using a single-base polymorphism in coding exon 1. Am J Med Genet. 2001 Dec 8; 105(8): 749-52.

44. Nurnberger JI, Jr., Blehar MC, Kaufmann CA, York-Cooler C, Simpson SG, Harkavy-Friedman J, et al. Diagnostic interview for genetic studies. Rationale, unique features, and training. NIMH Genetics Initiative. Arch Gen Psychiatry. 1994 Nov; 51(11): 849-59.

45. Asarnow RF, Nuechterlein KH, Fogelson D, Subotnik KL, Payne DA, Russell AT, et al. Schizophrenia and schizophrenia-spectrum personality disorders in the first-degree relatives of children with schizophrenia: the UCLA family study. Arch Gen Psychiatry. 2001 Jun; 58(6): 581-8.

46. Sham PC, Curtis D. Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci. Ann Hum Genet. 1995 Jan; 59 (Pt 1): 97-105.

47. Sundram S. Cannabis and neurodevelopment: implications for psychiatric disorders. Hum Psychopharmacol. 2006 Jun; 21(4): 245-54.

48. Hollis C. Adolescent schizophrenia. Advances in Psychiatric Treatment. 2000; 6: 83-92.

49. Rapoport JL, Addington A, Frangou S. The neurodevelopmental model of schizophrenia: what can very early onset cases tell us? Curr Psychiatry Rep. 2005 Apr; 7(2): 81-2.

50. Merikangas KR, Stolar M, Stevens DE, Goulet J, Preisig MA, Fenton B, et al. Familial transmission of substance use disorders. Arch Gen Psychiatry. 1998 Nov; 55(11): 973-9.

51. Kendler KS, Schmitt E, Aggen SH, Prescott CA. Genetic and environmental influences on alcohol, caffeine, cannabis, and nicotine use from early adolescence to middle adulthood. Arch Gen Psychiatry. 2008 Jun; 65(6): 674-82.

52. Nackley AG, Shabalina SA, Tchivileva IE, Satterfield K, Korchynskyi O, Makarov SS, et al. Human catechol-O-methyltransferase haplotypes modulate protein expression by altering mRNA secondary structure. Science. 2006 Dec 22; 314(5807): 1930-3.

53. Hollis C. Adult outcomes of child- and adolescent-onset schizophrenia: diagnostic stability and predictive validity. Am J Psychiatry. 2000 Oct; 157(10): 1652-9.

54. Kim-Cohen J, Caspi A, Moffitt TE, Harrington H, Milne BJ, Poulton R. Prior juvenile diagnoses in adults with mental disorder: developmental follow-back of a prospective-longitudinal cohort. Arch Gen Psychiatry. 2003 Jul; 60(7): 709-17.

55. Zammit S, Allebeck P, Andreasson S, Lundberg I, Lewis G. Self reported cannabis use as a risk factor for schizophrenia in Swedish conscripts of 1969: historical cohort study. Bmj. 2002 Nov 23; 325(7374): 1199.

56. van Os J, Bak M, Hanssen M, Bijl RV, de Graaf R, Verdoux H. Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am J Epidemiol. 2002 Aug 15; 156(4): 319-27.

57. Weiser M, Knobler HY, Noy S, Kaplan Z. Clinical characteristics of adolescents later hospitalized for schi-zophrenia. Am J Med Genet. 2002 Dec 8; 114(8): 949-55.

58. Fergusson DM, Horwood LJ, Swain-Campbell NR. Cannabis dependence and psychotic symptoms in young people. Psychol Med. 2003 Jan; 33(1): 15-21.

59. Pertwee RG. Inverse agonism and neutral antagonism at cannabinoid CB1 receptors. Life Sci. 2005 Feb 4; 76(12): 1307-24.

60. Dean B. A predicted cortical serotonergic/cholinergic/GABAergic interface as a site of pathology in schizophrenia. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2001 Jan-Feb; 28(1-2): 74-8.

61. Aguilera M, Barrantes-Vidal N, Arias B, Moya J, Villa H, Ibáñez MI, et al. Putative role of the COMT gene polymorphism (Val158Met) on verbal working memory functioning in a healthy population. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Sep 5; 147B(6): 898-902.

 

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