Informaciones Psiquiátricas - Primer trimestre 2010. Número 199

Relación del sistema cannabinoide con la fisiopatología de la esquizofrenia

 

José A. Ramos Atance

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Odontología.
Universidad Complutense de Madrid.

 

Recepción: 11-05-09 / Aceptación: 29-05-09

 

1. CANNABIS Y ESQUIZOFRENIA

Que el consumo de cannabis conduzca en algunos casos a la aparición de trastornos psicóticos y en otros no, podría deberse a que el principal responsable de los efectos mentales producidos por este preparado, el D9-tetrahidrocannabinol (D9-THC), no actúa de la misma forma en todos los consumidores. Al interaccionar este compuesto con el sistema endocannabinoide es de suponer que sus efectos negativos podrían deberse a la existencia de alteraciones de la funcionalidad de este sistema en las personas afectadas.

Estas anomalías pueden depender de la disfunción de otros sistemas neurotransmisores, como el dopaminérgico, el glutamatérgico o el GABAérgico. La interacción de estos sistemas con el sistema cannabinoide, sería diferente a la que tiene lugar en condiciones normales, lo que conduciría, de una manera indirecta, a la modificación de la actividad de este último. Pero también puede ocurrir que las alteraciones estén relacionadas con algún fallo intrínseco al mecanismo de actuación del propio sistema cannabinoide.

En ambos casos, el D9-THC actúa sobre un sistema endocannabinoide «anómalo», por lo que la alteración producida en la funcionalidad de este sistema sería consecuencia de algo que ya estaba presente en el individuo. Bien desde antes del comienzo de la enfermedad, o bien como resultado de alguna de las alteraciones neuronales que se producen a lo largo de su desarrollo. El D9-THC incidiría sobre un sistema cannabinoide alterado, por lo que el resultado de su actuación sería diferente del producido en condiciones fisiológicas normales (Ramos et al, 2007).

 

2. HIPÓTESIS DOPAMINÉRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA

Se ha descrito la esquizofrenia como un desorden discapacitante de carácter psiquiátrico, cuya etiología parece estar asociada a perturbaciones producidas durante el desarrollo del sistema nervioso central, que suelen permanecer silentes hasta la pubertad. La maduración del cerebro adolescente podría verse afectada por la presencia de ciertas anomalías producidas durante el desarrollo, que contribuirían a la patofisiología de la esquizofrenia (Rapoport et al, 2005).

La dopamina fue el primer neurotransmisor implicado en la esquizofrenia. Los antagonistas de los receptores D2 reducen los síntomas positivos, a la vez que el tratamiento estándar de la enfermedad sigue basándose en el antagonismo directo o indirecto del sistema dopaminérgico.

El posterior descubrimiento de que el estado hiperdopaminérgico podría ser una consecuencia de una hipofunción del receptor glutamatérgico NMDA, amplió el conocimiento sobre la complejidad del problema. También sirvió para explicar la capacidad de dos antagonistas de este receptor, fenciclidina (PCP) y ketamina, para inducir un espectro de síntomas positivos, negativos y cognitivos similares a los descritos en la esquizofrenia.

La aparición de la patología en la edad adulta puede estar relacionada con el hecho de que el sistema dopaminérgico sufre una importante reorganización durante la adolescencia. Así, la síntesis basal de dopamina presenta un máximo en la corteza prefrontal de la rata al comienzo de la pubertad, que disminuye posteriormente, y una baja concentración en el núcleo accumbens que aumenta posteriormente. La superproducción de receptores de dopamina y su eliminación en la adolescencia presenta diferencias regionales (Andersen et al, 2000). Esto indica que las alteraciones del desarrollo que tengan lugar durante la adolescencia pueden modificar, en la edad adulta, el balance de la actividad dopaminérgica entre la corteza prefrontal y las regiones subcorticales.

 

3. ALTERACIONES DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN LA ESQUIZOFRENIA

La hipótesis hiperdopaminérgica de la esquizofrenia propone que en la aparición de los síntomas psicóticos esta implicado el aumento de la actividad de las terminales dopaminérgicas que inciden en el sistema límbico. En principio, no puede descartarse que esta anomalía esté relacionada con la actividad del sistema endocannabinoide. Esta hipótesis está basada en el hecho de que las estructuras cerebrales implicadas en la patogénesis de esta enfermedad contienen densidades apreciables de receptores CB1 y cantidades significativas de endocannabinoides. Un sistema endocannabinoide alterado podría estar relacionado con la esquizofrenia, como ya sabemos que lo está el dopaminérgico. Incluso puede suceder que la suma de las alteraciones de ambos sistemas contribuya al agravamiento de la enfermedad.

El sistema endocannabinoide representa un nuevo sistema de comunicación y regulación celular, en el que unos compuestos endógenos, los endocannabinoides, jugarían un papel sobre el organismo similar al protagonizado por neurotransmisores como la dopamina o la serotonina. Los endocannabinoides mejor conocidos son la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol. Las células nerviosas están implicadas en su síntesis, liberación, actuación y degradación. Una vez sintetizados se liberan al medio extracelular para actuar sobre una serie de receptores de membrana, habitualmente localizados en las terminales presinápticas de la sinapsis. Sobre estos receptores también actúa el D9-THC. Los endocannabinoides finalizan su actuación al ser recaptados por las neuronas y las células gliales, siendo degradados por la acción de enzimas específicas como la FAAH, que inactiva la anandamida.

Se han caracterizado dos tipos de receptores para los endocannabinoides; CB1 y CB2. Los CB1 están presentes principalmente en el sistema nervioso, aunque también se ha encontrado en la periferia, mientras que los CB2, aparecen en el sistema inmune y puntualmente en otros tejidos. También se ha progresado en el conocimiento de sus propiedades farmacológicas y de los mecanismos utilizados en su participación en la funcionalidad fisiológica (Ramos et al, 2008).

Se ha postulado una «hipótesis cannabinoide de la esquizofrenia» según la cual la existencia de alteraciones en el sistema cannabinoide puede conducir a la situación de hiperdopaminergia e hipoglutamatergia que caracterizan a la enfermedad y ser, por tanto, responsable de alguno de sus síntomas. En apoyo de esta teoría se encuentra el hecho de que la administración intravenosa de D9-THC induce en controles sanos síntomas psicóticos, como delirios, alucinaciones y alteraciones cognitivas, que se parecen a las que caracterizan a la esquizofrenia, y en esquizofrénicos medicados un aumento pasajero de síntomas positivos, cuya intensidad depende de la dosis administrada (D’Sou-za et al, 2005).

Se ha descrito la existencia de alteraciones en el sistema cannabinoide de pacientes esquizofrénicos como: el aumento de la densidad de los receptores CB1 corticales y subcorticales; la elevación en los niveles de anandamida en el líquido cefalorraquídeo o la presencia de polimorfismos genéticos para el receptor CB1, que podría implicar una variación de su actividad, en dependencia del alelo expresado.

3.1. Densidad de los receptores CB1

Estudios post-mortem realizados con cerebros de pacientes esquizofrénicos demuestran un aumento en la densidad de los receptores CB1 en la zona dorso lateral de la corteza prefrontal (Dean et al, 2001), en la corteza cingulada anterior (Zavitsanou et al, 2004) y en las capas I y II de la corteza cingulada posterior (Newell et al, 2006).

La corteza prefrontal juega un importante papel en el procesamiento de información y la planificación de tareas, la corteza cingulada anterior lo hace en aspectos cognitivos relacionados con la motivación y la atención y la corteza cingulada posterior participa en la memoria de trabajo. El aumento en la densidad de los receptores CB1 que aparece en estas regiones podría estar relacionado con las alteraciones que han sido descritas en la esquizofrenia y con los efectos de los cannabinoides exógenos sobre estos procesos. La desregulación cannabinoide podría afectar en esta región cerebral a otros sistemas de neurotransmisión como por ejemplo el sistema dopaminérgico.

3.2. Niveles de anandamida en líquido cefalorraquídeo (LCR)

Se ha descrito un aumento en los niveles de anandamida en el LCR de pacientes esquizofrénicos tipo paranoide agudo sin tratamiento o tratados con antipsicóticos atípicos. Este aumento presenta una correlación inversa con los síntomas psicóticos. Sin embargo, los niveles son normales en pacientes tratados con antipsicóticos típicos y en pacientes con demencia o con trastornos afectivos (Giuffrida et al, 2004).

Estos resultados indican que, de las tres enfermedades psiquiátricas valoradas, sólo la esquizofrenia está relacionada con el aumento en los niveles de anandamida. También indican que la regulación de estos niveles depende de una actuación directa sobre los receptores dopaminérgicos D2, dado que los antipsicóticos típicos antagonizan dichos receptores, mientras que los atípicos tienen un espectro receptorial más amplio.

La elevación de los niveles de anandamida podría reflejar una adaptación compensatoria a la enfermedad. La correlación negativa entre estos niveles en LCR y los síntomas psicopatológicos sugiere que el aumento de la señal dopaminérgica D2, elevaría los niveles de anandamida. Este aumento podrá contribuir a la remisión de los síntomas psicóticos, aunque permanecerá elevado mientras persista la hiperactividad dopaminérgica. La vuelta a niveles normales se conseguiría tras el tratamiento con antagonistas D2, como son los antipsicóticos típicos.

El aumento de los niveles de anandamida en LCR, es menor en los consumidores frecuentes de cannabis (Leweke et al, 2007), lo que parece indicar que el D9-THC produce una disminución de la señal anandamidérgica. Al producir el D9-THC una desensibilización de los receptores CB1, el aumento en los pacientes de la actividad anandamidérgica sería contrarrestado por la menor funcionalidad de los receptores sobre los que ejerce sus efectos, lo que podría facilitar la aparición de psicosis.

Sin embargo, el aumento en los pacientes esquizofrénicos del número de receptores CB1 choca con la presencia de altas concentraciones de anandamida en LCR, dado que este aumento debería producir una disminución del número de receptores CB1 para tratar de «normalizar» la funcionalidad del sistema cannabinoide. El que no suceda así puede ser una anomalía «intrínseca» a la esquizofrenia. En ese caso, habría que explicar su papel en la enfermedad, aunque también podría ser un mecanismo de amplificación de los efectos que la anandamida, vía receptores CB1, produce sobre el sistema dopaminérgico.

Queda por ver si estas alteraciones del sistema endocannabinoide aparecen antes del comienzo de la esquizofrenia o si su presencia es una consecuencia de ésta. También habrá que ver su origen y cómo afectan al desarrollo de la enfermedad.

3.3. Vulnerabilidad genética

La existencia de polimorfismos para un determinado gen que marquen diferencias en la funcionalidad de la proteína que codifica, pueden producir alteraciones funcionales que contribuyen a la aparición y desarrollo de la esquizofrenia. Este es el caso del gen CNR1, que codifica el receptor CB1. Uno de los polimorfismos presentes en su secuencia es la repetición del triplete AAT en el extremo 3’ del exón codificador.

La esquizofrenia tipo hebefrénico muestra una fuerte asociación con el alelo que presenta 9 repeticiones de dicho triplete (Ujike y Morita, 2004). La esquizofrenia hebefrénica se caracteriza por una desorganización cognitiva con intensos síntomas negativos que se asemeja a la psicosis asociada al consumo de cannabis. El que la relación encontrada no sea significativa puede deberse, entre otras razones, a que en las enfermedades multigénicas la contribución a la enfermedad de cada uno de los genes implicados suele ser baja y a que en la asociación entre el consumo de cannabis y la aparición de psicosis pueden intervenir mecanismos de interacción gen-ambiente. En relación con esto último, el perfil genético del individuo puede constituir un elemento de interacción con el entorno al presentar mayor sensibilidad genética a determinados factores ambientales.

Un ejemplo de este tipo de interacciones es el polimorfismo VAL(158)MET para la catecol-O-metil transferasa (COMT). Los individuos homocigotos para el alelo VAL tienen más probabilidades de exhibir síntomas psicóticos y de desarrollar desórdenes esquizo-freniformes, cuando consumen cannabis que cuando no lo hacen (Caspi et
al, 2005). La COMT, una de las enzimas encargadas de la degradación de la dopamina, presenta una actividad más alta en estos homocigotos que en los portadores del alelo MET, por lo que la presencia en estos individuos de un sistema dopaminérgico alterado puede favorecer los efectos perniciosos del consumo de cannabis. En este caso, el factor ambiental «consumo de cannabis» afectaría negativamente al subgrupo de consumidores portadores del alelo VAL, lo que convertiría al gen de la COMT en un «gen de predisposición o de riesgo» para la esquizofrenia.

Algo parecido podría estar ocurriendo con el gen de la neuroregulina 1 (NRG1). Esta proteína es un ligando para el receptor ErbB, y actúa sobre diversos procesos del desarrollo como la mielinización, la guía axonal, la migración neuronal y la diferenciación glial. Determinados polimorfismos de la NRG1 y del receptor ErbB4 han sido asociados con la esquizofrenia, lo que unido a los estudios bioquímicos postmortem realizados en corteza prefrontal sugieren que la señal NRG/ErbB está alterada en la esquizofrenia. Los ratones mutantes heterocigotos para la NRG1, cuando se les administra THC son más sensibles que los controles a la acción supresora de la actividad locomotora producida por el THC, muestran un mayor aumento de la producción de inhibición prepulso y son más susceptibles a los efectos ansiogénicos del THC en el test de luz-oscuridad (Boucher et al, 2007).

Si los datos obtenidos en el modelo animal fueran extrapolables a lo que ocurre en humanos, el consumo de cannabis en los portadores de determinado alelo de la NRG1 podría contribuir al adelanto de la aparición de enfermedad de una forma parecida a la que ha sido descrita para la COMT.

Sin embargo, el riesgo de psicosis no aumenta en la misma proporción que el consumo de cannabis. Este hecho podría deberse a que si sólo uno de los alelos para un gen candidato está relacionado con la enfermedad, esto limi-ta el número de personas expuestas al correspondiente factor ambiental. Este número aún sería más bajo si apa-recen otros genes de «predisposición», con características similares a las aquí citadas, o si para que se manifieste la alteración psiquiátrica, es necesario el solapamiento entre algunos de estos genes.

 

4. PAPEL DEL SISTEMA CANNABINOIDE EN EL DESARROLLO Y LA REGENERACIÓN NEURONAL

Dado que la esquizofrenia es una enfermedad cuya etiología está asociada a perturbaciones producidas durante el desarrollo del sistema nervioso central, sería interesante conocer cómo participa el sistema cannabinoide en dicho desarrollo. Ello nos permitiría valorar su posible participación en la génesis de la enfermedad.

El sistema cannabinoide está presente en el cerebro humano desde edades muy tempranas del desarrollo. Los receptores CB1 fueron detectados desde la semana 14 de gestación en las zonas CA2-CA3 del hipocampo. Se observa un aumento progresivo de su concentración en la corteza frontal, hipocampo, ganglios basales y cerebelo y que son funcionalmente activos desde las etapas iniciales del desarrollo (Mato et al, 2003).

Los primeros datos disponibles indican que el sistema cannabinoide participa en la regulación de la diferenciación de las células progenitoras neuronales, lo que puede ser importante durante el desarrollo cerebral o contribuir posteriormente a la plasticidad del cerebro adulto (Berghius et al, 2007).

El sistema cannabinoide regula en las zonas subcorticales VZ/SVZ la proliferación y migración de los correspondientes progenitores neuronales, lo que contribuye a definir las posiciones finales y las densidades de las células piramidales inmaduras. Posteriormente los endocannabinoides actúan sobre estas células en relación con su polarización y la formación de sus axones glutamatérgicos. La modificación de la funcionalidad de los receptores CB1, mediante manipulaciones genéticas o farmacológicas, produce un déficit en la fasciculación del tejido y conduce a la formación de interconexiones sinápticas incorrectas (Mulder et al, 2008).

También se ha visto que la anandamida, en cooperación con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), induce la migración de las interneuronas GABAérgicas que poblarán la corteza embrionaria y que la administración de D9-THC aumenta la densidad de estas neuronas en hipocampo (Berghius et al, 2007).

Todos estos datos apuntan a que, durante la corticogénesis, la anandamida puede ser definida como un nuevo tipo de «morfógeno». Su actuación es indispensable para la especificación de las neuronas corticales y en la ejecución de los patrones de conectividad entre neuronas. La inhibición de la síntesis de estos compuestos atenúa la diferenciación neuroquímica de las células piramidales y conduce a una prematura formación de las correspondientes sinapsis.

Es decir, la manipulación del sistema cannabinoide durante el desarrollo cerebral conduce a una incorrecta finalización de determinadas conexiones corticales. Esto mismo podría estar ocurriendo en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos, en aquellos casos en los que exista alguna alteración en el desarrollo de la funcionalidad del sistema cannabinoide.

 

BIBLIOGRAFÍA

Andersen SL, Thompson AT, Rutstein M, Hostetter JC, Teicher MH. Dopamine receptor pruning in prefrontal cortex during periadolescent period in rats. Synapse. 2000; 37:167-9.

Berghius P, Rajnicek AM, Morozov YM, Ross RA, Mulder J, Urbán GM et al. Harwaring the brain: endocannabinoids shape neural connectivity. Science; 2007; 316: 1212-6.

Boucher AA, Arnold JC, Duffy L, Schofield PR, Micheau J, Kart T. Hete-rozygous neuroregulin 1 mice are more sensitive to the behavioural effects of delta-9-tetrahydrocannabinol. Psychopharmacology, 2007; 192: 325-36.

Caspi A, Moffitt TE, Cannon M Mc Clay J, Murray R, Harrington HL, et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene environment interaction. Biol Psychiatry; 2005; 57: 1117-27.

Dean B, Sundram S, Bradbury R, Scarr E, Copolov DL. Studies on 3H-CP-55940 binding in the human central nervous
system: regional specific changes in density of cannabinoid-1 receptors associa-ted with schizophrenia and cannabis use. Neuroscience; 2001; 103: 9-15.

D’Souza DC, Abi-Saab WM, Madonick S, Forselius-Bielen K, Doersch A, Braley G et al, D9-tetrahydrocannabinol effects in schizophrenia: implications for cognition, psychosis, and addiction. Biol Psychiatry; 2005; 57: 594-608.

Giuffrida A, Leweke FM, Gerth CW, Schreiber D, Koethe D, Faulhaber J, et al,. Cerebrospinal anandamide levels are elevated in acute schizophrenia and are inversely correlated with psychotic symptoms. Neuropsychopharmacology; 2004; 29: 2108-2114.

Leweke AJ, Giuffrida A, Koethe D, Schreiber D, Nolden BM, Kranaster L et al. Anandamide levels in cerebrospinal fluid of first-episode schizophrenic patients: impact of cannabis use. Schizophr. Res. 2007; 94: 29-36.

Mato S, del Olmo E, Pazos A. Onto-genetic development of cannabinoid receptor expresión and signal transduction functionality in the human brain. Eur. J. Neurosci. 2003; 17: 1747-54.

Mulder J, Aguado T, Keimpema E, Barabás K, Ballester CJ, Nguyen L et al. Endocannabinoids signaling controls py-ramidal cell specification and lon-range axon patterning. Proc Natl Acad. Sci USA. 2008; 105: 8760-5.

Newell KA, Deng C, Huang XF. Increased cannabinoid receptor density in the posterior cingulated cortex in schizophrenia. Exp. Brain Res; 2006; 172: 550-560.

Ramos JA, Rubio M, de Miguel R. Efectos producidos por el consumo de cannabis: aspectos neuroquímicos. Págs. 11-24. En Ramos JA Ed. Aspectos psiquiátricos del consumo de cannabis. Editorial SEIC. Madrid. 2007; págs. 11-24.

Rapoport R Addington AM, Frangou S, PSUC MR. The neurodevelopmental model of schizophrenia; update 2005. Mol Psychiatry; 2005; 10: 434-49.

Semple DM, McIntosh AM, Lawrie SM. Cannabis as a risk factor for psicosis: systematic review. J. Psychopharmacol. 2005; 19: 187-94.

Sundram S, Copolov D, Dean B. Clozapine decreases (3H) CP-55940 binding to the cannabinoid 1 receptor in the rat nucleus accumbens. Naunyn Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 2005; 371: 428-33.

Ujike H, Morita Y. New perspectives in the studies of endocannabinoid and cannabis: cannabinoid receptors and schizophrenia. J. Pharmacol Sci. 2004; 96: 376-81.

Zavitsanou K, Garrick T, Huang XF. Selective antagonist 3H-SR141716A binding cannabinoid CB1 receptor is increased in the anterior cingulated cortex in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 2006; 28: 355-360.

 

<< volver