Informaciones Psiquiátricas - Tercer trimestre 2002. Número 169

La herencia de la esquizofrenia

Lourdes Fañanás
Profesora Titular de la Universidad de Barcelona.
Dpto. de Biología Animal. Facultad de Biología.
Recepción: 09-04-02 / Aceptación: 29-04-02

«Existen corrientemente muchas causas parciales de enfermedad, algunas que predisponen, otras que estimulan; y los trastornos somáticos, tan comunes en los casos de insania, no siempre pueden observarse a la luz de una causa; a menudo tienen en buena parte el carácter de un efecto. Lo físico actúa sobre lo mental, lo mental vuelve a actuar sobre lo físico y viceversa: la causa y el efecto reaccionan entre sí y actúan agravándose mutuamente. La antigua regla que dice: “una vez que cesa la causa cesa el efecto”, es tan falsa como cierta; el efecto continua actuando a menudo después que ha cesado la causa, y de este modo se convierte a su vez en una causa».

Maudsley

INTRODUCCIÓN

A comienzos del siglo XX había un cierto consenso entre los fundadores de la psiquiatría moderna respecto a que la esquizofrenia era un trastorno hereditario. Los primeros estudios genéticos sistemáticos se iniciaron en los años veinte, en la Escuela de Munich, con los trabajos de Luxenberger y Rudin. Desde 1945, con el predominio de las teorías psicoanalíticas en Estados Unidos, y prácticamente hasta los años sesenta, no se vuelve a recuperar el interés por los estudios genéticos en esquizofrenia; sin embargo, nunca se ha discutido que la esquizofrenia es una enfermedad más frecuente entre familiares de esquizofrénicos que entre la población general. Sin embargo, identificar las bases biológicas y en última instancia moleculares, de esa herencia se ha convertido en un problema difícil de resolver, a pesar de los enormes avances de la biología molecular de los últimos años. Los resultados obtenidos en este campo han sido cuanto menos frustrantes. Mientras se han ido identificando los genes responsables de algunas enfermedades neurológicas como la enfermedad de Huntington, las psicosis siguen apareciendo inescrutables para la genética molecular.

Veremos a continuación algunos datos en torno a la genética de este trastorno. Se citan en el texto trabajos sobre algunos de los factores de riesgo no genéticos que se relacionan actualmente con la enfermedad, una muestra muy escueta de ellos, pero que nos permite reflexionar brevemente sobre la causalidad de la enfermedad en un sentido amplio.

Aunque todavía no podamos comprender bien cómo funciona el binomio genes-ambiente, parece evidente que la realidad para el investigador no es dicotómica como tampoco lo es el fruto de ese binomio, los enfermos.

La elevada presencia y distribución normal en las poblaciones humanas de «rasgos» o «dimensiones» relacionados con la esquizofrenia (Van Os, et al.) o con esquizotipia (Rosa et al., 1999), empiezan a indicarnos la complejidad de un fenotipo, que probablemente es el fruto de complejas interacciones entre genes y ambiente.

ESTUDIOS FAMILIARES, DE ADOPCIÓN Y DE GEMELOS

La contribución de los genes al origen de la esquizofrenia está bien establecida en base a estudios familiares, de adopción y de gemelos. Sabemos que el riesgo para padecer esquizofrenia se incrementa en función del número de genes compartidos con la persona afectada. En este sentido, los estudios familiares y de gemelos publicados en la literatura científica de los últimos años y revisados fundamentalmente por Gottesman (1989, 1991), nos dan idea del riesgo relativo de un familiar en función de su parentesco, o del número de genes compartido con el paciente.

Los estudios familiares y de gemelos (Cardno et al., 1999) siguen constatando el alto grado de heredabilidad para la esquizofrenia (superior al 70%); es decir, de toda la variabilidad observable para este carácter, más de un 70% sería debida a factores genéticos.

Los estudios familiares y de gemelos también pueden proporcionar otras informaciones interesantes. En base a los estudios familiares y de gemelos de los últimos 20 años sabemos que, frente al riesgo de un 1% para esquizofrenia existente en la población general, padres, hermanos e hijos de un enfermo tienen unos riesgos aproximados del 6%, 10% y 13%, respectivamente. Si un progenitor y un hermano están afectados, el riesgo se incrementa hasta el 17%. Si ambos progenitores están afectados, el riesgo en los hijos se acerca al 50%; el mismo que presenta el gemelo sano de un par de gemelos monozigóticos discordantes para la enfermedad. En el caso de un gemelo dizigótico afectado (estos gemelos comparten sólo la mitad de sus genes, al igual que los hermanos, pero no olvidemos que comparten el ambiente intrauterino, al contrario que los hermanos) este riesgo se sitúa en torno al 17%. Los riesgos en familiares de segundo y tercer grado se sitúan entre el 2% y el 6%. Estos datos pueden ser discutidos en algunas cifras, como el decremento del riesgo de los padres de esquizofrénicos (un 6%), respecto a lo esperable en base al número de genes compartidos; se trata de un fenómeno basado en la baja fertilidad de estos pacientes (Fañanás y Bertranpetit, 1990).

A pesar de sus enormes limitaciones, estos «números» o probabilidades son los únicos datos existentes para llevar a cabo un posible consejo genético a la familia de un afectado, información que debe proporcionarse con enorme prudencia, conscientes de las limitaciones de esta información.

Por otro lado, y en el terreno de la investigación epidemiológica, hay que señalar que han sido descritos diferentes factores de riesgo, muchos de ellos relacionados con el período prenatal del desarrollo cerebral; entre otros, la sobreexposición a infecciones víricas, la presencia de un exceso de alteraciones menores en derivados mesodérmicos y ectodérmicos, o la dilatación de los ventrículos cerebrales (Cannon et al., 1993; Fañanás et al., 1996; Ismail et al., 1998); Jones et al., 1998). Sin embargo, de todos los factores de riesgo descritos, el más importante en su efecto sigue siendo tener un familiar de primer grado afectado por la enfermedad. Es interesante recordar que entre los familiares de primer grado de pacientes esquizofrénicos, y con respecto a familias control, se ha descrito también un riesgo incrementado para trastornos del espectro esquizofreniforme. Algunos trabajos han descrito también un exceso de psicosis afectivas, como el trastorno bipolar, entre los familiares de pacientes esquizofrénicos. Asimismo, los parientes de enfermos con una edad de inicio más precoz para la enfermedad, parecen tener más riesgo que los de aquellos de inicio más tardío, y los familiares de enfermas esquizofrenicas más que los de pacientes del sexo masculino (Sham et al., 1994; Vallés el al., 1999).

Los primeros estudios de adopción, llevados a cabo en los años cincuenta, constataron muy pronto que la herencia y la segregación en familias de pacientes esquizofrénicos era debida a factores biológicos. Demostraron que el riesgo de esquizofrenia era mucho más elevado entre los hijos de enfermos esquizofrénicos dados en adopción, que entre los hijos, también adoptados, de padres sanos. Asimismo, la probabilidad de encontrar esquizofrenia entre los familiares biológicos de individuos adoptados, era mucho mayor en el caso de que el adoptado hubiera desarrollado esquizofrenia. Sin embargo, estudios recientes (Kety, 1983; Tienari et al., 1994) señalan la importancia del ambiente psicológico de la familia adoptiva como modulador de la expresión de la vulnerabilidad genética.

Los modelos de herencia dentro de una familia también pueden aportar datos sobre los genes involucrados en una enfermedad; podemos deducir si se trata de un gen dominante (una única dosis determina la aparición de la enfermedad), recesivo (necesitamos dos dosis) o si se trata de un gen situado en el cromosoma X, o modelo de herencia ligada al sexo.

Apenas un 20% de los enfermos esquizofrénicos presentan antecedentes familiares de esquizofrenia en familiares de primer grado. Además, el modelo de segregación familiar de la esquizofrenia no se adapta a ninguno de los modelos Mendelianos de herencia previamente mencionados. En los últimos años se han postulado diferentes modelos genéticos de transmisión más o menos compleja: desde un gen único de penetrancia incompleta o expresividad fenotípica variable a un modelo multifactorial (en el que sería necesario el efecto combinado de varios genes para expresar el fenotipo); la existencia de una heterogeneidad genética, es decir, que estemos ante distintos trastornos, unos con base más genética y otros donde predominen factores ambientales, ha sido una de las ideas más reiteradamente propuestas para comprender la genética de este fenotipo tan complejo (ver Fañanás y Gutiérrez, 1997, para la descripción detallada de los modelos de herencia complejos).

LAS BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA EN LA ESQUIZOFRENIA

La genética molecular ha invertido un enorme esfuerzo en la búsqueda de los genes para la esquizofrenia, pero los resultados han sido frustrantes. Los estudios de ligamiento han llegado a describir centenares de regiones de interés en el genoma, prácticamente ningún cromosoma se ha librado de ser estrella por unas semanas. A pesar de todo hay que indicar que los cromosomas 6, 8 y 22 serían los más replicados desde diferentes estudios (Abstracts of the 6th World Congress on Psychiatric Genetics, Bonn, Germany October 6-10, 1998). Sin embargo no ha sido identificado ni secuenciado, por el momento, un gen o genes que podamos relacionar con la enfermedad. Si este gen existe en algunas de estas zonas, probablemente el efecto es pequeño, está restringido exclusivamente a algunas familias, o bien se trata de falsos positivos.

Los estudios de asociación, basados en el análisis de genes candidatos, tienen mucho más poder que los de ligamiento para detectar genes de efecto menor y constituyen una nueva estrategia de investigación en este campo (Risch and Merikangas, 1996) (ver Fañanás y Gutiérrez, 1997, para la descripción de la metodología detallada de los estudios de asociación y de los estudios de ligamiento).

Por el momento, y entre otros muchos genes analizados en los estudios de asociación, ha sido descartada la asociación con polimorfismos situados en los genes para los receptores serotoninérgicos 5HT2A, 5HT2C y los dopaminérgicos D3 y D4. La relación entre respuesta clínica al tratamiento con Clozapina y variabilidad genética del 5HT2A queda por ser definitivamente aceptada (Arranz et al., 1994).

La posibilidad de que genes implicados en el control directo o indirecto del neurodesarrollo del SNC puedan estar alterados en estos enfermos ha sido igualmente considerada y algunos de ellos analizados sin resultados por el momento concluyentes.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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