Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2004. Número 176

Síntomas psiquiátricos en la enfermedad de Parkinson: Psicosis y depresión

Luis F. Agüera Ortiz, Tomás Palomo
Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Recepción: 11-03-04 / Aceptación: 17-03-04

RESUMEN

La Enfermedad de Parkinson se acompaña con frecuencia de síntomas psicológicos y conductuales, fundamentamente depresión, ansiedad, insomnio, psicosis y deterioro cognitivo. De ellos, la depresión ligada a la fisiopatología de la enfermedad y la psicosis relacionada con el tratamiento dopaminérgico son los más frecuentes.

La depresión es un fenómeno que se explica no sólo por la reacción emocional a la enfermedad sino especialmente por los cambios serotoninérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos ligados a la misma. Las opciones de tratamiento incluyen los antiguos antidepresivos heterocíclicos e IMAO y las nuevas opciones terapéuticas como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina —que en ocasiones producen empeoramiento de los síntomas motores— o de la noradrenalina y los más modernos fármacos duales venlafaxina y mirtazapina.

La psicosis está ligada a la enfermedad en sí y a su tratamiento con levodopa o agonistas dopaminérgicos. La opción actual de tratamiento son los neurolépticos atípicos quetiapina, olanzapina, risperidona y clozapina.

Se discuten las diferentes opciones terapéuticas para estos dos grupos de síntomas psíquicos y se proponen algoritmos de tratamiento.

Palabras clave: Parkinson. Depresión. Psicosis. Nuevos Antidepresivos. Neurolépticos atípicos.

ABSTRACT

Psychological and behavioural symptoms often accompany Parkinson’s disease, remarkably, depression, anxiety, insomnia, psychosis and cognitive deterioration. Among them, depression linked to the pathophysiology of the disease and dopaminergic-treatment related psychosis are the most frequent.

Depression is explained not only in terms of an emotional reaction to disease but especially by the noradrenergic, serotonergic and dopaminergic changes that occur in the course of illness. Treatment options include the old heterocyclic and MAO inhibitors antidepressants, and the new therapeutic options such as the selective serotonin reuptake inhibitors —that may sometimes induce worsening in motor symptoms— selective noradrenergic reuptake inhibitors and the more modern dual agents like mirtazapine and venlafaxine.

Psychosis is related to the illness itself and to its treatment with levodopa or dopaminergic agonists. Present treatment options include the atypical antipsychotics quetiapine, olanzapine, risperidone and clozapine.

The different treatment options are discussed and treatment algorisms are proposed for both groups of symptoms.

Key words: Parkinson. Depression. Psychosis. New antidepressants. Atypical antipsychotics.

SÍNTOMAS PSÍQUICOS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

En la enfermedad de Parkinson abunda la sintomatología mental y puede decirse que va a aparecer al menos un trastorno de este tipo en más de la mitad de los pacientes, fundamentalmente:

  • Depresión y otros trastornos afectivos.
  • Psicosis: Alucinaciones y delirios.
  • Alteraciones Cognitivas.
  • Ansiedad.
  • Trastornos de sueño.

Se han descrito determinados rasgos de personalidad premórbida de los pacientes parkinsonianos, con una consistencia que sólo es relativa. Fundamentalmente serían un carácter introvertido, puntualidad, exactitud, inflexibilidad de forma similar a la personalidad de los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo, menor consumo de alcohol y disminución o ausencia del hábito tabáquico, años antes incluso de la aparición de los síntomas motores1.

Sea como sea, sí se pueden definir algunos cambios globales en el funcionamiento personal que afectarían a muchos pacientes, fundamentalmente una cierta pérdida de motivación e iniciativa, dependencia de otros más allá de lo que los déficit producidos por la enfermedad objetivamente precisaría, así como dificultad para tomar decisiones y afrontar nuevos retos. Los pacientes suelen quejarse de anergia y fatiga, que es un síntoma típico de la depresión, pero que aparece en el paciente parkinsoniano, aunque no esté deprimido (tabla I).

Se ha descrito también un síndrome «Agorafobia-like» consistente en un rechazo activo a salir o realizar actividades fuera del domicilio, a pesar de que habitualmente los síntomas motores mejoran fuera de la casa. Estos cambios globales de funcionalidad parecería que están más en relación con las disfunciones noradrenérgicas existentes también en la enfermedad de Parkinson, que con las dopaminérgicas.

Los síntomas psiquiátricos tienden a agruparse en dos «clusters» que a su vez tienen relación con los síntomas cognitivos y motores de la enfermedad. De un lado tendríamos una agrupación que incluiría delirios, alucinaciones, agitación e irritabilidad y que estaría correlacionada con niveles altos de acinesia, rigidez y dificultades cognitivas, como expresión de alteraciones en estructuras temporolímbicas. La otra agrupación incluiría apatía, ansiedad y depresión y correlacionaría con un deterioro en las funciones ejecutivas, reflejando una disfunción de sistemas frontales2.

DEPRESIÓN

Los trastornos del estado de ánimo son probablemente los síntomas más frecuentes en la enfermedad de Parkinson, hasta el punto que pueden preceder hasta en un 30% a los síntomas motores.

La prevalencia de depresión significativa excede en más del doble en los pacientes con Parkinson (37%) que lo habitualmente encontrado en otras enfermedades médicas (18%)3. Son más frecuentes de todos modos las formas menos graves de depresión que la depresión mayor, aunque ésta acontece en alrededor del 5% de los pacientes. Con todo, la sintomatología depresiva que aparece en este contexto va más allá de la simple reacción esperable por padecer una enfermedad cuanto menos molesta y habitualmente incapacitante en mayor o menor medida.

Al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas como la Enfermedad de Alzheimer la prevalencia de depresión es mayor que la relacionada con este hecho emocional y tiene un fundamento neurobiológico, relacionado fundamentalmente con déficit en la transmisión noradrenérgica y muy especialmente serotoninérgica, pero paradójicamente no tanto con la dopaminérgica4.

Los factores de riesgo que se han identificado de manera más precisa son una edad de comienzo más temprana, el sexo femenino, la presentación bradicinética rígida, una mayor duración de la enfermedad y la presencia de dificultades cognitivas y alteraciones del pensamiento. Sin embargo, la aparición de depresión no parece tener una relación directa con la gravedad de los síntomas motores en sí.

Los cambios en el sistema serotoninérgico juegan un papel central: Se han demostrado déficit en 5-HIAA en el LCR de enfermos parkinsonianos no deprimidos, que son aún más marcados en los que sí se deprimen, también en relación con la gravedad. De otro lado el binding plaquetario de imipramina sigue el mismo patrón que en los pacientes con depresión mayor primaria. Existe un descenso del número de neuronas serotonérgicas en el rafe, de serotonina cerebral total y de la capacidad de decarboxilar aminoácidos de los núcleos del rafe. De hecho, la depresión mejora con la adición de triptófano al régimen de tratamiento5, 6.

Existiría también como decimos una relación con la transmisión noradrenérgica, basada fundamentalmente en la presencia de un déficit de neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus y en la respuesta positiva a antidepresivos noradrenérgicos. Estos cambios se relacionan probablemente con la menor iniciativa y la retracción social que presentan los pacientes5, 7.

La implicación de los sistemas dopaminérgicos en la etiología de la depresión ha sido investigada extensamente, con resultados parciales. Existe un déficit de dopamina en proyecciones mesocortico-límbicas y de células dopaminérgicas en el tegmentum ventral en los Parkinsonianos deprimidos. De otro lado, la infusión aguda de levodopa mejora los síntomas de forma dosis-dependiente, sobre todo en la Enfermedad de Parkinson más avanzada. Sin embargo, no hay una correlación entre depresión y niveles de ácido homovalínico —el metabolito de la dopamina— en LCR en los parkinsonianos deprimidos5, 8, 9.

Con respecto a las pruebas de neuroimagen se ha mostrado una disminución del binding cortical de ligandos del receptor 5HT1A. Estudios con PET señalan una reducción del metabolismo de glucosa en el cortex orbitofrontal inferior y en el caudado en pacientes parkinsonianos deprimidos, que no aparece en los no deprimidos10, 11.

Los ganglios basales forman parte de una serie de circuitos neuronales relativamente bien diferenciados, con bucles que funcionan de forma paralela. Por ello, los síntomas causados por ejemplo por la deficiencia de dopamina en las regiones córtico-límbicas, como pueden ser los síntomas depresivos, no están relacionados con otros bucles neuronales más implicados en los síntomas motores. Esta podría ser la razón por la que el deterioro motor no correlaciona directamente con la aparición o intensidad del trastorno depresivo.

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN

Hay que comenzar por decir que los fármacos dopaminérgicos que se utilizan habitualmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson no son especialmente efectivos para la mejoría de los síntomas depresivos cuando éstos aparecen, debido a que actúan más en el sistema nigroestriado que en el mesolímbico, donde se localizan parte de las disfunciones neurobiológicas ligadas a la depresión. La Levodopa puede mejorar transitoriamente los síntomas pero no actúa como un antidepresivo a más largo plazo12. Es más, podría predisponer a la depresión por su efecto en el metabolismo serotoninérgico. Por ello, la optimización del tratamiento dopaminérgico es un requisito necesario para que el tratamiento con antidepresivos propiamente dicho sea eficaz, particularmente en pacientes en situación motora fluctuante. Sólo la selegilina por su cualidad de inhibidor de la monoaminooxidasa ostentaría un potencial efecto antidepresivo. Recientemente se ha publicado un ensayo que muestra una eficacia antidepresiva del pramipexol similar al antidepresivo fluoxetina en pacientes deprimidos no parkinsonianos13.

Antidepresivos tricíclicos y heterocíclicos

El grupo más antiguo de los antidepresivos son fármacos con una marcada acción anticolinérgica. Esta característica, considerada un efecto secundario indeseable, puede tener una indicación al menos desde el punto de vista teórico en el paciente parkinsoniano. Sin embargo no podemos olvidar que en la mayoría de los casos se trata de pacientes ancianos, en los que el resto de efectos secundarios de estos medicamentos y los propios anticolinérgicos, son en ocasiones difíciles de tolerar. Especialmente significativa en este grupo de edad es la toxicidad cardiaca y la cognitiva. De otro lado, el riesgo de desarrollar un estado confusional o delirium está incrementado si se usan en combinación con otros agentes anticolinérgicos. El medicamento de elección en esta edad es la Nortriptilina a dosis de 50 a 150 mg día14, 15.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Constituyen uno de los estándares actuales en el tratamiento de la depresión a cualquier edad y especialmente en los ancianos. Aunque no superan globalmente la eficacia que consiguen los tricíclicos, sí que existe una clara mejora en el perfil de efectos secundarios y por ello son ampliamente usados. A pesar de ello, un efecto adverso que puede aparecer es precisamente la producción de síntomas extrapiramidales, incluso en pacientes no parkinsonianos, efecto que se ha atribuido más a fluoxetina y paroxetina, aunque estos datos necesitan la comprobación con estudios controlados con un número de casos suficiente16, 17. En cualquier caso la visión actual de este grupo de fármacos es que no tienen una acción tan exclusivamente selectiva sobre la transmisión serotoninérgica y además existen diferencias entre las distintas moléculas, lo que apoyaría la estrategia del cambio de una por otra en el caso de ineficacia o aparición de efectos secundarios indeseables.

Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN)

La reboxetina es el único fármaco selectivo noradrenérgico comercializado. A pesar de no contar aún con la aprobación oficial de la agencia europea del medicamento en su uso en ancianos, varios estudios han demostrado su eficacia y tolerabilidad. Por ejemplo, en un estudio reciente18 se mostró igual de eficaz que la imipramina, pero con menos reacciones adversas. Esta eficacia, también se mantiene a largo plazo19. La especificidad farmacológica de reboxetina y sus capacidades estimulantes la hace ser un buen candidato para el tratamiento de la depresión en enfermos de Parkinson, como así parece en estudios preliminares20.

Antidepresivos duales

La acción dual sobre la transmisión serotoninérgica y noradrenérgica define la nueva generación de fármacos antidepresivos, de los que en España están disponibles la mirtazapina y la venlafaxina. Ambos son medicamentos que han probado su eficacia, tolerabilidad y bajo potencial de efectos adversos e interacciones en pacientes geriátricos, lo que les hace a priori también buenos candidatos para su uso en pacientes parkinsonianos. La acción dual sobre estos dos sistemas de neurotransmisión implicados en la neurobiología de la depresión en el contexto de esta enfermedad reforzaría este hecho, aunque aún falta, como con otras moléculas recientes, ensayos clínicos controlados de suficiente magnitud para corroborarlo. Mirtazapina a dosis de 30 mg al día es eficaz en depresión geriátrica21, 22, con un perfil de efectos secundarios muy leve, en el que destaca en todo caso la posible sedación y la ganancia de peso, pero no la producción de temblor. Tiene discretos efectos anticolinérgicos. Venlafaxina a dosis entre 75 y 200 mg al día ha demostrado una importante eficacia antidepresiva, con tasas de remisión incluso superiores a las de otros fármacos de común uso, también en ancianos23 y que se mantienen en el tiempo24. La formulación de liberación retardada ofrece ventajas en cuanto a la tolerabilidad y facilidad de uso y no parece existir contraindicaciones para su uso en pacientes parkinsonianos25.

La terapia electroconvulsiva, usada de manera habitual en depresión resistente, ha mostrado eficacia en el tratamiento de la depresión asociada al Parkinson sin empeoramiento o con incluso mejoría de los síntomas motores26.

En conclusión la aparición de sintomatología depresiva es un hecho frecuente, relacionado con el sustrato neurobiológico que produce la enfermedad de Parkinson en sí y que requiere un tratamiento farmacológico eficaz.

En la Tabla II proponemos un algoritmo de tratamiento para este trastorno.

PSICOSIS

La presencia de fenómenos psicóticos como delirios y alucinaciones es frecuente en la enfermedad de Parkinson, afectando a alrededor del 20 a 30% de los pacientes. Se ha vinculado a la propia enfermedad ya antes de la existencia de tratamientos para ella27, pero su prevalencia ha aumentado mucho desde la generalización del uso de la estimulación dopaminérgica. Uno de los factores intrínsecos más relevantes en el desarrollo de psicosis es el déficit colinérgico. Otros factores precipitantes y de riesgo ligados a la propia enfermedad son la edad en que ésta aparece, la duración de la misma, la presencia de depresión y muy especialmente la de deterioro cognitivo. El factor extrínseco más importante es la estimulación directa e indirecta de los receptores dopaminérgicos corticolímbicos. Dado que la mayoría de los pacientes reciben medicación, la aparición de fenómenos psicóticos suele deberse a la combinación de ambos tipos de factores. De hecho, estos fenómenos pueden aparecer incluso en pacientes tratados de nuevo con L-Dopa o agonistas dopaminérgicos en estadios precoces, aunque su frecuencia aumenta considerablemente en los pacientes más avanzados y con complicaciones, especialmente como decimos, si desarrollan demencia28.

La aparición de psicosis se ha vinculado con un estado de hipersensibilidad del sistema dopaminérgico mesolímbico y mesocortical, inducido por los fármacos, junto con las alteraciones existentes en el sistema serotoninérgico modulador de las neuronas dopaminérgicas.

Las alucinaciones son el fenómeno más característico. Son generalmente visuales, y están claramente correlacionadas con el tratamiento, especialmente si el paciente recibe fármacos anticolinérgicos. Los factores de riesgo que más claramente se han vinculado a este fenómeno son la presencia de demencia, las alteraciones del sueño que provocan somnolencia diurna, y la duración tanto de la propia enfermedad de Parkinson como del tratamiento con L-dopa29, 30.

La aparición de delirios suele venir precedida de sueños muy vívidos o de alucinaciones visuales. No suele tratarse de delirios muy elaborados o complejos y tampoco es frecuente la presencia de trastornos formales del pensamiento como ocurre en la esquizofrenia. De nuevo, el mayor factor de riesgo para su aparición es la presencia de deterioro cognitivo y aún más de demencia franca.

TRATAMIENTO DE LA PSICOSIS

La aparición de psicosis parece ser más frecuente con los agonistas dopaminérgicos que con la monoterapia con levodopa31. Los anticolinérgicos, la amantadina y la selegilina también pueden contribuir a la aparición de esta sintomatología. Por lo tanto, una reevaluación del régimen de tratamiento es la primera medida a tomar. Esto puede incluir la disminución de dosis o la suspensión de todos los fármacos distintos a la levodopa. Si no es suficiente, se ha de considerar la reducción de la dosis de levodopa hasta el punto en que ello sea posible, valorándose también para conseguirlo la introducción de un inhibidor de la COMT si el paciente no lo recibía previamente. Estas medidas pueden ser suficientes en un cierto número de casos, aunque es preciso recordar que la desaparición de los síntomas psicóticos puede no ocurrir inmediatamente. En el caso de que estas medidas no sean suficientes, se hará necesaria la introducción de un neuroléptico.

Los neurolépticos son altamente eficaces en la supresión de síntomas psicóticos, especialmente los denominados positivos, como alucinaciones y delirios. El problema reside en que por su acción predominante de bloqueo de vías dopaminérgicas, suelen producir sintomatología extrapiramidal o exacerbar los síntomas motores preexistentes en los enfermos de Parkinson. Este panorama ha cambiado radicalmente desde la introducción de los neurolépticos atípicos. Ya que además de haberse conseguido con ellos una drástica reducción de este tipo de acontecimiento adverso y que por diferentes otras razones este grupo de fármacos son considerados de elección en la población geriátrica32, 33, 34, nos referiremos exclusivamente a ellos. Algunas revisiones generales de interés sobre el uso de neurlépticos pueden encontrarse en los siguientes trabajos:34, 35.

Clozapina

La clozapina es un derivado dibenzodiazepínico que muestra una alta afinidad antinoradrenérgica, antihistamínica y anticolinérgica, junto a un bloqueo moderado de receptores dopaminérgicos. Ejerce sus efectos principalmente en los receptores límbicos con una baja afinidad por los receptores dopaminérgicos del striatum. Se ha demostrado ampliamente su eficacia en trastornos psicóticos del adulto, incluido la esquizofrenia resistente a otros fármacos. La capacidad de producir sintomatología extrapiramidal y discinesia tardía es mínima, por lo que hasta recientemente se la ha considerado el neuroléptico de elección en trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson y así se han realizado tanto estudios abiertos abiertos (por ejemplo36, 39 como controlados y doble ciego40.

La absorción oral de la clozapina es buena. La semivida de eliminación ronda las 16 horas y está aumentada en el anciano, por lo que se requieren dosis menores. Su ruta principal de eliminación es a través de los enzimas del citocromo P-450 1A2 y 3A.

Hasta el presente se cuenta con una experiencia limitada de utilización de clozapina en pacientes ancianos y por lo tanto de su eficacia. Diversos trabajos han señalado que, cuando es tolerado, dosis bajas de este fármaco pueden ser útiles en el control de síntomas psicóticos en pacientes resistentes a otros neurolépticos o que acusan efectos secundarios neurológicos graves con los mismos41-44.

Con independencia de la conocida capacidad de producir agranulocitosis, entre los efectos secundarios de importancia en la población anciana se encuentra la posibilidad de provocar crisis convulsivas, sedación, confusión, mareo e hipotensión ortostática, sialorrea y diferentes efectos anticolinérgicos. La sobresedación y la aparición de episodios confusionales son probablemente los efectos secundarios que pueden llevar a la suspensión del tratamiento con mayor frecuencia. A dosis altas puede incluso provocar la aparición de un delirium franco37.

La posibilidad de producción de efectos hematológicos graves y potencialmente letales requiere una monitorización estrecha, con controles analíticos semanales durante los primeros meses, regulados por imperativo legal. Esta circunstancia impone limitaciones importantes el uso de la clozapina en los ancianos en la práctica. Estas dificultades van desde la accesibilidad del anciano al laboratorio o la necesidad de realizar las tomas sanguíneas de manera domiciliaria —facilidad que no siempre está disponible— a las inherentes a la propia venopunción repetida, que en los pacientes pueden ser difíciles o excesivamente traumáticas y que pueden llevar al rechazo del tratamiento por parte del propio paciente o su familia.

El uso de clozapina actualmente, ya que hay nuevas alternativas, debería de restringirse a las situaciones en las que el resto de los neurolépticos atípicos más modernos se haya revelado eficaz o intolerable. En los pacientes de edad avanzada, la clozapina ha de comenzarse a dosis muy bajas, de alrededor de 12,5 mg al día, o incluso menos, o administrarse a días alternos al principio. Esta dosificación puede ya ser suficiente. En caso contrario, se debe aumentar lentamente, hasta alrededor de 50 o 75 mg. La dosis media habitual en enfermedad de Parkinson es de 50 mg al día. En todo caso, aunque los adultos suelen recibir dosis mucho mayores en otras indicaciones, no se debería sobrepasar los 150 mg al día en los ancianos. La aparición de excesiva somnolencia, confusión o delirium, aconsejarían su suspensión.

Risperidona

Risperidona fue el primer neuroléptico atípico introducido en clínica tras la clozapina y por ello es el que cuenta con más experiencia práctica y datos en la literatura. Ha mostrado eficacia en sintomatología psicótica de diferente etiología, desde la esquizofrenia a la demencia, incluyendo la psicosis ligada a la Enfermedad de Parkinson. En esta indicación se han publicado estudios abiertos tanto en Enfermedad de Parkinson en sí45-48, como en demencia con cuerpos de Lewy49, 50.

El rango útil de dosis es bastante amplio y depende, también como en el resto de los neurolépticos, de la susceptibilidad individual del paciente. En general éste oscila entre 0,25 y 4,5 mg. Lo habitual es que dosis entre 1 y 3 miligramos sean suficientes en la Enfermedad de Parkinson.

Es recomendable vigilar, sobre todo en las fases iniciales del tratamiento, la aparición de hipotensión arterial, que no necesariamente es de tipo ortostática como sucede en el adulto51. Conviene monitorizar la tensión arterial hasta que se haya estabilizado la dosis, disminuyendo el ritmo de instauración de ésta en caso de que aparezca hipotensión.

A las dosis usualmente utilizadas en los ancianos no parkinsonianos, es raro encontrar efectos extrapiramidales relevantes. La aparición de estos efectos, aparte de la susceptibilidad individual, suele ser dependiente de la dosis, sucediendo cuando se prescriben dosis por encima de los 4 mg al día. Este fenómeno puede ser más frecuente obviamente en el caso de pacientes con Enfermedad de Parkinson y la aparición de un empeoramiento motor significativo debe hacer reconsiderar el tratamiento. De otro lado, la práctica ausencia de efectos anticolinérgicos es de ayuda en la población anciana, tanto por la negativa repercusión que este efecto puede tener en diversos aparatos y sistemas (cardiovascular, próstata, ojo) como por la capacidad de disminuir el rendimiento cognitivo. Otros efectos secundarios, incluido la hipersalivación, aparecen con la misma frecuencia que en el adulto.

En definitiva, risperidona es un fármaco avalado por una ya larga experiencia, altamente eficaz en la sintomatología psicótica, útil en la Enfermedad de Parkinson y que, aunque su uso puede estar limitado por la aparición de empeoramiento motor en algunos casos —desde luego francamente menos frecuentes que con neurolépticos convencionales— debe de formar parte del arsenal terapéutico en esta indicación.

Olanzapina

La relativamente reciente introducción de este fármaco en terapéutica, hace que la disponibilidad de datos de ensayos clínicos respecto a su uso en ancianos no sea muy amplia. En los ensayos clínicos generales de eficacia en los que se basó su registro52, 53, Olanzapina fue administrada a 120 pacientes ancianos con enfermedad de Alzheimer y sintomatología psicótica y a 59 pacientes con esquizofrenia o trastornos relacionados. Un reciente ensayo clínico controlado en pacientes con trastornos psicóticos ligados a Enfermedad de Alzheimer ofreció también resultados favorables55, 63.

La eficacia y tolerabilidad de olanzapina en Enfermedad de Parkinson ha arrojado datos controvertidos en los estudios hasta ahora publicados. Así, existen trabajos que apoyan su eficacia y su escaso empeoramiento de la sintomatología motora55, 56, 57, 58, mientras que otros obtienen resultados opuestos59, 60. Sea como sea, la experiencia clínica habitual es la de un fármaco que produce problemas motores significativos en escasas ocasiones.

Olanzapina actúa sobre una gran variedad de receptores y por ello pueden esperarse desde el punto de vista teórico efectos tanto beneficiosos como adversos de diferente índole. La ganancia de peso que puede ocurrir, aunque puede resultar beneficiosa en ancianos frágiles, débiles o excesivamente delgados, puede resultar un problema en el caso opuesto, más frecuente en nuestra población. Con la sedación ocurre algo similar. Puede ayudar a mejorar el sueño y disminuir la ansiedad en pacientes parkinsonianos ancianos con insomnio o angustiados, pero puede resultar peligroso si ésta es excesiva. Sin embargo, la aparición de somnolencia en la subpoblación anciana de los ensayos del registro fue menor que en el grupo global (13% frente a 26%). El resto de los efectos secundarios aparecía con una incidencia similar en los adultos y los ancianos. También es necesario vigilar la posible aparición de hipotensión en los ancianos, especialmente en las primera fases del tratamiento.

Respecto a la dosificación y pautas de administración, aún está por definirse el rango de dosis adecuado en las distintas formas de psicosis del anciano, incluido la Enfermedad de Parkinson, pero el aumento de la semivida media en estos pacientes aconsejaría dosis menores a las del adulto, incrementadas más lentamente y vigilando la posibilidad de acumulación del fármaco. Como regla general, no se debería de comenzar con dosis superiores a 5 mg/día. En ancianos frágiles la dosis de inicio debe de ser de 2,5 mg/día. Al contrario de lo que sucede en el adulto, la dosis ha de ser incrementada progresivamente hasta encontrar la adecuada. El rango habitual de utilización oscila generalmente entre 2,5 y 10 mg. El fármaco puede administrarse en una sola toma diaria, en principio nocturna, desde el primer día lo que supone una indudable ventaja. La dosis total diaria puede también fraccionarse si hay problemas de tolerabilidad. El efecto sedativo puede utilizarse terapéuticamente administrando el fármaco por la mañana, o bien fraccionando la dosis diaria en dos tomas al día.

Quetiapina

La quetiapina es un neuroléptico de nueva generación que se ha introducido recientemente en terapéutica. Ha demostrado en pacientes esquizofrénicos jóvenes una buena eficacia antipsicótica que se acompaña de una incidencia de efectos secundarios extrapiramidales similar a placebo61, lo que le confiere un perfil singular. La razón por la que esto ocurre reside fundamentalmente en que quetiapina produce una alta, pero transitoria, ocupación de receptores D2, siendo ésta muy baja al final del intervalo de dosis, junto a un aumento selectivo de c-fos en áreas límbicas pero no en las motoras.

Se trata de un compuesto con actividad en múltiples receptores, con mayor afinidad por los receptores HT2 que sobre los D2. Presenta también afinidad por receptores alfa-1 (de manera marcada), alfa-2 y H1. Su afinidad por los receptores D1 es baja así como por los receptores muscarínicos M1(62).

Con respecto a su posible uso en ancianos, un estudio abierto de 151 pacientes de edad superior a 65 años y diversos diagnósticos de trastornos psicóticos, muestra un perfil favorable de eficacia manifestada por una reducción estadísticamente significativa en la puntuación de la escala BPRS, así como también en la CGI63. La tolerabilidad en esta población fue muy buena. Los autores informan de un muy bajo índice de aparición de sintomatología extrapiramidal (6%), siendo los efectos secundarios más frecuentes: somnolencia, mareo, hipotensión postural y agitación. Durante el ensayo inicial de 12 semanas, no aparecieron problemas importantes de tipo hepático, hematológico o cardiaco. La dosificación media fue de 100 mg al día, con un rango entre 25 y 800. La eficacia y tolerabilidad no sólo se observa a corto plazo, sino que se mantiene en tratamientos más prolongados64.

La práctica ausencia de efectos extrapiramidales hace que esta molécula muestre un futuro muy prometedor para su uso en población geriátrica65 y en pacientes con Enfermedad de Parkinson. Diversos trabajos avalan la utilidad en las formas de psicosis ligadas a esta enfermedad, mostrando una clara mejoría de los síntomas sin empeoramiento del cuadro motor66, 67-69, 70.

El uso de quetiapina en la clínica cotidiana con pacientes ancianos tiene sus peculiaridades propias. La dosis inicial del fármaco es de 25 mg, o incluso menos, la cual se ha de incrementar lentamente en intervalos de 5-7 días. El rango típico de dosis es de 75-200 mg, aunque la media de dosis que requieren la mayoría de los pacientes son 100 mg al día. En términos prácticos se puede administrar en una o dos tomas al día, preferentemente de noche. La titulación de la dosis como decimos ha de ser lenta, en al menos dos semanas, con lo cual se evita en gran medida la sedación y el mareo. El inicio de la acción farmacológica puede ser también lento, como en otros neurolépticos, lo que no ha de hacer tomar conclusiones precipitadas de falta de eficacia. Obrando de esta manera, quetiapina es un excelente recurso terapéutico ya que consigue un efecto antipsicótico sin producción o empeoramiento de la sintomatología motora en la Enfermedad de Parkinson y sin los problemas hematológicos de la clozapina. Otros beneficios adicionales son su capacidad ansiolítica y de mejora del sueño, la ausencia de aumento de peso y el respeto de las capacidades cognitivas del paciente, aspectos todos ellos de la mayor relevancia en el paciente anciano.

Ziprasidona

La ziprasidona es el último neuroléptico que acaba de presentarse para uso clínico en España. Muestra un peculiar perfil de unión a receptores. Así, posee una alta ratio de afinidad por los receptores 5-HT2 frente a los D2. Paralelamente es un agonista potente 5-HT1a y antagonista 5-HT2C y 5-HT1D. Tiene una modesta actividad alfa-1 adrenérgica, inhibe moderadamente la recaptación de noradrenalina y serotonina, y tiene una actividad muscarínica prácticamente nula71. Este perfil farmacológico le hace predecir posibles efectos sobre los síntomas psicóticos positivos y negativos, así como sobre sintomatología afectiva y de ansiedad.

A dosis entre 80 y 160 mg el fármaco ha demostrado eficacia antipsicótica en diversos ensayos clínicos71, 72. También ha mostrado que puede mejorar la sintomatología depresiva en pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos73. Parece tener un buen perfil de tolerabilidad con escasos efectos secundarios, entre los que se incluyen cefalea, somnolencia, nausea, estreñimiento y dispepsia. No se han encontrado en pacientes adultos disfunción sexual masculina, ganancia de peso o hipotensión. A las dosis habituales se acompaña de una muy escasa incidencia de efectos extrapiramidales o acatisia72 lo que le convierte en un buen candidato para su uso en Enfermedad de Parkinson.

Ziprasidona es metabolizado por el citocromo P-450 3A4. No inhibe significativamente las vías de metabolización de los enzimas del citocromo P-450, en especial del 2D674, por lo que se supone que su capacidad de producir interacciones farmacológicas es baja, lo cual es especialmente interesante en el anciano o en el paciente polimedicado. Su farmacocinética no parece afectarse por el sexo o edad del paciente, por lo que no se requiere ajustes de dosis, tampoco en la población geriátrica75, 76.

Dado que su introducción en clínica es tan reciente, la información disponible sobre eficacia y seguridad en personas mayores es aún escasa, por lo que se necesita más información para perfilar su uso geriátrico. Tampoco se han publicado aún estudios de cierta entidad en Enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los datos preliminares resultan prometedores, en especial en lo referente a su buen perfil de efectos secundarios, incluidos los de tipo motor y la capacidad de tratar síntomas depresivos y ansiosos asociados a la psicosis, los cuales son especialmente frecuentes en los pacientes parkinsonianos.

La tabla III muestra el algoritmo que proponemos para el manejo de la psicosis en la Enfermedad de Parkinson.

CONCLUSIONES

Los síntomas psicológicos y conductuales son acontecimientos frecuentes en el curso de la Enfermedad de Parkinson, sea formando parte del cuadro clínico en sí, sea como complicación del tratamiento. Los más importantes son la depresión y la psicosis, aunque también puede observarse ansiedad, insomnio, apatía, irritabilidad, agitación y, en casos más avanzados, deterioro cognitivo. Salvo en el caso de la psicosis —y no en todas las ocasiones— estos síntomas han de ser considerados como parte integrante del cuadro clínico de la Enfermedad de Parkinson y no como simples complicaciones.

La aparición de depresión está ligada a diferentes cambios en los sistemas de neurotransmisión monoaminérgica que ocurren en la evolución de la propia enfermedad y puede complicar la misma. Es por ello que ha de plantearse un tratamiento farmacológico suficientemente vigoroso en prácticamente todas las ocasiones en que esta sintomatología ocurre. Determinados fármacos antidepresivos pueden empeorar los síntomas motores, por lo que ha de elegirse el tratamiento no sólo en términos de eficacia antidepresiva sino de efectos secundarios motores y no motores. La ocurrencia de empeoramiento motor no indica sino la necesidad de cambiar de molécula y no de abandonar la terapéutica antidepresiva en sí. La gran variedad de medicaciones antidepresivas disponibles en este momento facilita el éxito final del tratamiento.

La ocurrencia de síntomas psicóticos como delirios y muy especialmente alucinaciones puede deteriorar notablemen-te la calidad de vida del paciente y suponer una dificultad añadida al manejo farmacológico del mismo. Aunque la modificación de la estrategia de estimulación dopaminérgica puede mejorar o suprimir estos síntomas, con frecuencia ha de recurrirse al tratamiento neuroléptico. En el momento actual los neurolépticos convencionales tienen un lugar cada vez más limitado en el manejo de cualquier forma de psicosis, aún más limitado en el caso de ancianos y prácticamente anecdótico en las formas de psicosis ligadas a la Enfermedad de Parkinson. Son de elección los neurolépticos denominados atípicos o de última generación.

Existe experiencia con clozapina, risperidona, olanzapina y quetiapina, presentando cada uno de ellos un diferente perfil de eficacia y efectos secundarios motores y no motores que dependen tanto del propio conjunto receptorial sobre el que actúan como de la respuesta y sensibilidad individual de cada paciente. Risperidona y Olanzapina pueden producir o empeorar los síntomas motores de forma dosis dependiente, aunque con una intensidad mucho más baja que los neurolépticos convencionales, por lo que constituyen alternativas válidas. Clozapina y quetiapina no producen sintomatología motora ni siquiera a dosis altas. Las complicaciones hematológicas de la clozapina hacen preferir a la quetiapina en esta indicación.

 

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