Informaciones Psiquiátricas - Primer y segundo trimestres 2005. Número 179-180

Actualización en el tratamiento de las demencias en fases intermedias

Jesús Miguel Ruiz Idiago.
Médico Adjunto Servicio de Psicogeriatría. Psicoclínica Ntra. Sra. De La Merced. Hhscj. Barcelona

Recepción: 04-04-05 / Aceptación: 12-04-05

INTRODUCCIÓN

La observación de la progresión del deterioro a nivel cognitivo y de las capacidades instrumentales y básicas que se produce en el síndrome de demencia permitió describir distintas fases evolutivas en el desarrollo de esta enfermedad. En el año 1982 Reisberg publica en el American Journal of Psychiatry su conocida Escala de Deterioro Global (GDS), que distingue siete fases evolutivas en las demencias degenerativas primarias. Ese mismo año, Hughes divulga a través de la British Journal of Psychiatry la escala CDR (Clinical Dementia Rating), que diferencia hasta

5 fases distintas de enfermedad, desde el sujeto normal hasta la persona con una demencia grave. Ambas escalas se han convertido en las más comúnmente utilizadas por la comunidad científica.

Según estas clasificaciones, los estadios correspondientes a las fases intermedias de las demencias serían la fase 5 de la GSD de Reisberg y la fase 2 de la CDR de Hughes. Las características de estas fases están descritas en las tablas I y II.

No obstante, aun siendo las más usadas, estas escalas adolecen de una limitación en cuanto a la falta de inclusión de sintomatología psiquiátrica como elemento diferenciador de las distintas fases de enfermedad, a pesar de que dicha sintomatología en muchas ocasiones se convierte en la principal expresión del cuadro clínico.

En este sentido Galasko, en 1997, define el estadio moderado de la enfermedad de Alzheimer basándose en el deterioro observado en las áreas de cognición, autonomía y conducta, encontrando fallos en la memoria reciente, desorientación, alteración del lenguaje, falta de insight y deterioro de las capacidades visuoespaciales en la primera área citada, pérdida de capacidades instrumentales junto con dificultad en la secuenciación y selección del vestido en el área de autonomía personal, y aumento de la presencia de delirios, depresión, deambulación errática, insomnio y agitación, como alteraciones de conducta más frecuentes.

En nuestro medio, la Sociedad Española de Psiquiatría, en su Consenso Español sobre Demencias, publicado en el año 2000, sitúa la demencia moderada en las fases 5 y 6 de la escala GDS. Como elementos definitorios de esta fase de enfermedad señala la presencia de acontecimientos muy problemáticos como fugas, accidentes domésticos, la incapacidad del paciente para gestionar recursos económicos, el aumento de la frecuencia de los síntomas psicóticos y la aparición o agravamiento de un síndrome depresivo.

La Sociedad Catalana de Neurología en el 2003 publica un Protocolo para el Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer. Define el abordaje terapéutico a realizar en función de las distintas fases evolutivas y señala la sintomatología predominante en cada una de ellas. Con respecto al estadio moderado de enfermedad, este grupo de pacientes precisará ayuda en las actividades de la vida diaria y presentará alteraciones del comportamiento, por lo que, aparte de la terapia farmacológica con inhibidores de la acetilcolinesterasa, deberán ser tratados con antidepresivos, ansiolíticos y/o antipsicóticos. A partir de este momento la depresión, la negación de la enfermedad, el retraimiento social, el aislacionismo así como las respuestas agresivas o la ideación paranoide y autorreferencial serán las manifestaciones más frecuentes.

Sea cual fuere la clasificación utilizada parece evidente que, aparte del deterioro cognitivo y su influencia en la capacidad del individuo en desarrollar actividades más o menos complejas, la sintomatología psiquiátrica también puede ser considerada como un elemento clave a la hora de diferenciar las fases evolutivas de la demencia. Autores como Mega, Devanand, Gauthier, López han publicado artículos que tratan de estudiar la sintomatología psicopatológica en el curso de la enfermedad.

Este artículo titulado «Actualización en el tratamiento de las demencias en fases intermedias» no puede pretender, por lógica, abordar en toda su extensión el contenido que derivaría de la aceptación plena del título. Afortunadamente, son muchos los avances en el campo del tratamiento sintomático de la enfermedad, tanto a nivel cognitivo como psiquiátrico, sin olvidar la importancia del tratamiento no farmacológico y, siguiendo una concepción integral del tratamiento, los progresos en la terapéutica de todas aquellas enfermedades «orgánicas» que van a condicionar las expresividad clínica de las fases intermedias de la demencia. Sería imposible pretender realizar una revisión de todos ellos.

Por eso, estamos obligados a elegir una temática sobre la cual profundizar. Partiendo del absoluto convencimiento de que la sintomatología psiquiátrica es uno de los problemas más importantes, si no mayor, que presentan los pacientes demenciados y, dada la especial dedicación de nuestro Servicio de Psicogeriatría a este campo, la elección resulta sencilla.

En este artículo trataremos de delimitar los síntomas psiquiátricos más prevalentes en la fase intermedia de la demencia, para luego revisar los avances más recientes en el tratamiento farmacológico de los mismos.

FASE INTERMEDIA DE LA DEMENCIA. SINTOMATOLOGÍA PSIQUIÁTRICA

Mega, en 1996 publica un estudio acerca de los cambios de conducta en la enfermedad de Alzheimer. En él se describen los síntomas neuropsiquiátricos que aparecen en los pacientes en función de la severidad de su enfermedad. Distingue los estadíos leve, moderado y grave, de acuerdo a unos rangos definidos por las puntuaciones obtenidas en el MMSE. La fase moderada viene definida por unas puntuaciones entre 11 y 20. En ella, se observa que las alucinaciones, la ansiedad y la desinhibición son más prevalentes que en las fases moderada y grave. También es destacable el hecho de que los síntomas agitación y apatía se presentan en más del 50% de los pacientes en fase moderada.

Gauthier y col en el año 2002 publican un estudio en el que, basándose en las puntuaciones obtenidas con el NPI, ordenan los síntomas más prevalentes en una muestra de pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave. La apatía/indiferencia, la conducta motora aberrante, la depresión/disforia y la ansiedad es-tán presentes en más del 50% de los pacientes.

López y col, más recientemente, estudian la variación en la aparición de los síntomas psiquiátricos en pacientes con enfermedad de Alzheimer según la fase evolutiva en la que se encuentren. Ánimo depresivo, ansiedad, anhedonia, falta de energía, agitación, delirios y alucinaciones son los síntomas que observan con un porcentaje mayor al 50%.

ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS SÍNTOMAS PSIQUIÁTRICOS DE LA DEMENCIA EN FASES INTERMEDIAS

Tradicionalmente se han utilizado múltiples psicofármacos para el tratamiento de los síntomas psiquiátricos y conductuales de las demencias (en adelante, SPCD) pertenecientes a diversas familias farmacológicas, fundamentalmente antipsicóticos, antidepresivos, benzodiacepinas y anticonvulsivantes. Últimamente ha crecido el interés por el papel que los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAChE) pueden jugar en su tratamiento, lo que se traduce en el creciente número de publicaciones que abordan este tema.

Nos parece obligado hacer una serie de consideraciones previas antes de centrarnos en la actualización de las distintas herramientas farmacológicas disponibles para el tratamiento de los síntomas psiquiátricos de las demencias. Estas consideraciones se reflejan en la tabla III:

Sólo después de un cuidadoso repaso de los puntos citados podrá ponerse en marcha el tratamiento farmacológico.

Hemos seleccionado los síntomas más prevalentes en la fase intermedia de la enfermedad de Alzheimer (apatía, depresión, agitación y psicosis) para su estudio y actualización del tratamiento. La selección viene dada por la imposibilidad de abordar en un solo artículo el amplio espectro de la sintomatología psiquiátrica que expresan los pacientes con demencia. La concreción en la enfermedad de Alzheimer también está motivada por la misma causa y su elección se produce por ser la causa más frecuente de demencia.

TRATAMIENTO DE LA APATÍA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La apatía es el síntoma neuropsiquiátrico más común en los enfermos de Alzheimer con una prevalencia que alcanza entre el 70 y el 90% según el estadio evolutivo en el que nos encontremos. El tratamiento efectivo de este síntoma comportará un mejor pronóstico en estos enfermos y reducirá notablemente el estrés del cuidador.

Existen escasos estudios que hayan investigado tratamientos específicamente dirigidos a reducir la apatía en los enfermos con EA. Es reseñable, no obstante, el creciente interés por el papel que los fármacos antidemencia pueden jugar en el control de los SPCD.

Tratamiento de la apatía con fármacos antidemencia

Donepezilo

Donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa ampliamente utilizado en el tratamiento de la EA. En cuanto al tratamiento de la apatía con donepezilo, destacan tres estudios. Feldman et al, en el 2001, publicaron un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 24 semanas de duración sobre donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada-severa. Utilizaron la versión de 12 ítem del NPI para medir el funcionamiento neuropsiquiátrico de estos pacientes. Encontraron una reducción significativa en apatía, ansiedad y depresión en la semana 24.

Tariot et al, en 2001, realizaron el primer ensayo controlado con placebo que examinaba el funcionamiento neuropsiquiátrico en pacientes de residencias. Este estudio tuvo una duración de 24 semanas. Se utilizó el NPI-NH para evaluar dicho funcionamiento y los resultados no reflejaron efectos significativos del donepezilo.

Gauthier et al, en 2002, llevaron a cabo un subanálisis de un ensayo de 6 meses de duración, doble ciego, controlado por placebo sobre donepezilo en pacientes con EA en estadio moderado severo. Utilizando el NPI de 12 ítems para su evaluación, encontraron reducciones estadísticamente significativas en apatía, depresión y ansiedad.

Galantamina

La galantamina es un alcaloide terciario que inhibe de manera reversible la acetilcolinesterasa y modula alostéricamente los receptores nicotínicos de acetilcolina.

Erkinjuntti et al, en 2002, publican un ensayo aleatorizado sobre la eficacia de la galantamina en la demencia vascular probable y en la EA con componente vascular, obteniendo unos resultados que evidencian que el tratamiento con galantamina, a dosis de 24 mg/d se asocia con una reducción significativa de los síntomas neuropsiquiátricos, específicamente apatía y ansiedad.

Cummings et al, en 2004, publican un estudio sobre la reducción de las alteraciones conductuales y el estrés del cuidador con galantamina en pacientes con EA. Medidos con el NPI, los síntomas neuropsiquiátricos mejoran en el grupo de tratamiento, a dosis de 16-24 mg/d, después de 21 semanas. Concretamente, la apatía no obtiene resultados estadísticamente significativos en el grupo de pacientes que eran sintomáticos en el inicio del estudio, pero sí en el grupo de los asintomáticos, concluyendo los autores que galantamina podría tener un efecto reductor de la emergencia de esta sintomatología psiquiátricas.

Rivastigmina

La rivastigmina es un inhibidor dual de la acetil y la butirilcolinesterasa. Existe un estudio del año 2002 de Dartigues et al que investiga los efectos de rivastigmina en los síntomas neuropsiquiátricos de enfermos con EA moderada-severa, en el que se encuentra una respuesta positiva en la semana 12 en apatía, irritabilidad, alucinaciones y ansiedad.

Tratamiento de la apatía con otras medicaciones

Aunque existen escasos ensayos controlados, otros fármacos pueden ser útiles en el tratamiento de la apatía. La evidencia sugiere que fármacos activadores, solos o en combinación con medicamentos antidemencia, podrían ser utilizados.

El metilfedinato y la dextroanfetamina han mostrado efectos positivos en algunos estudios, pero es necesario investigar la magnitud y duración del mismo, teniendo en cuenta, además, que estos fármacos pueden generar agitación y agresividad en los enfermos dementes.

Algunos investigadores apuestan por la utilidad de los agentes dopaminérgicos en la reducción de la apatía, como la amantadina y el bupropion, aunque la posibilidad de inducir síntomas psicóticos parece desaconsejar su uso.

Otros estudios han remarcado la utilidad de los ISRS en el tratamiento de la apatía, aunque la superposición fenomenológica entre ésta y la depresión podría explicar el efecto positivo.

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN EN LA EA

La eficacia de los tratamientos antidepresivos en la depresión en enfermos de EA ha sido evaluada en un número muy limitado de estudios controlados por placebo.

Las revisiones existentes han utilizado diferentes criterios para definir depresión o demencia y distintos métodos para medir la eficacia de los tratamientos por lo que sus resultados son difícilmente comparables. Por otro lado, las muestras utilizadas suelen tener un tamaño pequeño y la duración de los ensayos es limitada. Por ello, no es mucha la información de la que disponemos en la actualidad.

Alexopoulos et al, en el año 2001 publicaron unas recomendaciones en la farmacoterapia de los trastornos depresivos en ancianos que pueden ser extrapolables a los pacientes con EA.

Antes de iniciar un tratamiento antidepresivo debemos realizar una historia médica detallada, preferentemente apoyada en la figura de un informador fiable, para caracterizar adecuadamente la sintomatología objeto del estudio y descartar otras causa potenciales de sintomatología depresiva, como enfermedades médicas (dolor, hipotiroidismo...) o estresores ambientales.

Una vez tomada la decisión iniciar la farmacoterapia, Alexopoulos recomienda como fármacos de primera línea citalopram o sertralina, en gran parte debido al perfil de efectos secundarios de estos agentes. Venlafaxina o bupropion son los preferidos para otros expertos.

Los antidepresivos tricíclicos, de amplia difusión, no son especialmente recomendables en la población anciana, dado su potencial de efectos secundarios que incluirían, sobre todo, cardiotoxicidad y efectos anticolinérgicos. Además, los ensayos que comparan la eficacia de ISRS y ADT, demostraron igual eficacia entre ambas clases pero con una mejor tolerancia a favor de los ISRS en los enfermos de Alzheimer. Fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, etc. son fármacos de frecuente utilización.

La trazodona, un antidepresivo inhibidor de la recaptación de la serotonina y con actividad bloqueante alfa adrenérgica se ha estudiado en estudios abiertos y varios ensayos clínicos.

Sultzer comparó la eficacia de trazodona (50-250 mg/día) y haloperidol (1-5 mg/día) en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego en 28 pacientes durante 9 semanas de tratamiento. Se midió el efecto terapéutico mediante las escalas ICG, CMAI, OAS (Overt Agresión Scale) Ambos grupos mejoraron en la puntuación CMAI y ICG (p < 0,001), y OAS (p > 0,005), no existiendo diferencias significativas entre ellos. Los pacientes con mayores puntuaciones basales en las escalas de agitación y mayor deterioro cognitivo mejoraron de forma más notable con ambos tratamientos. Se produjeron efectos adversos en el 50% de los pacientes tratados con haloperidol (rigidez, acatisia, debilidad) frente al 14% de los tratados con trazodona (sedación, inestabilidad). Las conductas repetitivas y combativas, así como la agresividad verbal respondieron mejor con la trazodona, mientras que el aumento de la actividad física lo hicieron con haloperidol, sin embargo el pequeño tamaño de la muestra y la ausencia de un grupo placebo limitan los resultados del estudio.

En un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego de 16 semanas de duración en 149 pacientes se comparó la eficacia de trazodona (dosis media de 200 mg/día, rango 50-300 mg/día), haloperidol (dosis media de 1,8 mg/día, rango 0-3 mg/día), técnicas conductuales (TC) y placebo. La respuesta terapéutica se midió mediante la reducción en la puntuación ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study Clinical Global Impression of Change). El análisis por intención de tratar mostró que el 34% (rango 31-41%) de los pacientes mejoraron respecto a la puntuación basal. La mayor proporción de pacientes que mejoró fue en el grupo de trazodona (41%), en el grupo placebo respondieron el 21-35%, sin embargo no hubo diferencia significativa entre los tres tratamientos activos (trazodona, haloperidol o técnicas conductuales) y placebo. Las únicas diferencias significativas fueron en la escala ADL, que mide la capacidad para realizar actividades físicas e instrumentales, que empeoró en los pacientes con medicación y el MMSE que empeoró en el grupo tratado con trazodona (p < 0,05). Los pacientes en tratamiento con técnicas conductuales experimentaron menos efectos secundarios como parkinsonismo y bradicinesia.

Se puede concluir que los datos sobre la eficacia de la trazodona son escasos y contradictorios, por tanto son necesarios más estudios que confirmen su utilidad en el tratamiento de los SCPD. Este fármaco sí tiene aprobada la indicación en el tratamiento de las alteraciones de conducta y agresividad.

La venlafaxina es un fármaco inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Además de su buena eficacia y tolerancia, su efecto dual, antidepresi-vo y antiangustia puede ser interesante en los casos de depresión «ansiosa».

Otro fármaco interesante es la mirtazapina, un antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico (NaSSA), cuyo perfil sedativo y su prescripción en una dosis única nocturna lo hace recomendable en los casos en los que a la depresión se añade un trastorno del sueño y que ha demostrado seguridad en su utilización en ancianos.

Recientemente disponemos del escitalopram, un enantiómero del citalopram que ha demostrado eficacia, buena tolerancia y seguridad en un estudio naturalístico en pacientes ancianos (> 60 años) con trastorno depresivo mayor, aunque no existen datos en pacientes con EA.

La duración del tratamiento antidepresivo debe extenderse a las dosis adecuadas a lo largo de 9-12 semanas antes de concluir que el fármaco elegido es ineficaz. No obstante, si a las 6 semanas no existe respuesta o ésta es parcial, puede considerarse la adición de un segundo fármaco, teniendo en cuenta siempre las posibles interacciones entre ellos.

Dada la evidencia neuropatológica de que la depresión en la EA se asocia con la pérdida de neuronas productoras de norepinefrina en el locus ceruleus, los segundos fármacos recomendados serían aquellos que inhiban la recaptación de norepinefrina, como venlafaxina, mirtazapina, aminas secundarias o IMAOs selectivos y reversibles como la moclobemida.

En los casos en los que exista una depresión de una severidad tal que se acompañe de ideación suicida o pensamientos violentos, o de rechazo a la ingesta, o bien en los casos en los que el estado médico del paciente desaconseje el uso de psicofármacos habrá que plantearse la posibilidad de iniciar la terapia electroconvulsiva. No existen ensayos clínicos en pacientes con EA y sólo hay un estudio de series de casos sobre el pronóstico tras TEC en demencia con depresión. A pesar la recomendación habitual de colocar unilateralmente los electrodos para disminuir la afectación mnésica post-TEC, el estudio citado encuentra incluso mejoría en la función cognitiva cuando se utiliza en estos pacientes.

TRATAMIENTO DE LA AGITACIÓN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La agitación es definida por Cohen-Mansfield como la «actividad verbal o motora inadecuada asociada a una sensación de tensión interna, que no parece resultado directo de las necesidades básicas del paciente (alimentación, aseo) o de un estado confusional que le afecte en ese momento».

Esta definición nos parece especialmente afortunada ya que obliga al clínico a identificar las potenciales causas reversibles de la misma como paso previo a la instauración de cualquier tipo de tratamiento.

No hay ningún fármaco aprobado para el tratamiento de la agitación en la EA, por lo que deberemos utilizar las guías de consenso existentes a la hora de seleccionar los medicamentos más adecuados.

La Asociación Americana de Psiquiatría y la Academia Americana de Neurología recomiendan seleccionar el síntoma diana y utilizar la clase farmacológica que mejor comportamiento ha demostrado a la hora de controlarlo. En una reciente revisión de Profenno y Tariot se insta a identificar uno o más síntomas conductuales similares a síndromes cuya respuesta

al tratamiento farmacológico es bien conocida. Por ejemplo, la agitación que se acompaña de ideación paranoide se tratará preferentemente con antipsicóticos, la asociada con impulsividad, labilidad afectiva, con estabilizantes del estado de ánimo, la asociada a descontrol emocional, preocupación por temas de pérdida o muerte, con antidepresivos. Aunque este enfoque parece atractivo y no reñido con la lógica, los mismos autores reseñan la falta de soporte empírico.

Siguiendo con las recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la agitación en pacientes dementes, el siguiente paso después de escoger la clase farmacológica más adecuada para el síntoma diana, sería elegir el fármaco concreto dentro de dicha clase. Este proceso se basaría en la evidencia existente en términos de eficacia, seguridad y tolerabilidad. Una vez prescrito, es importante monitorizar el impacto del medicamento, interrumpiéndolo si observamos perjuicio o falta de objetividad.

Repasemos, a continuación, los distintos agentes farmacológicos que se han venido utilizando en el control de la agitación.

Antipsicóticos clásicos

Schneider et al y Lanctot et al publicaron dos metaanálisis de ensayos clínicos sobre la utilización de antipsicóticos clásicos en pacientes con demencia. Ambos trabajos encontraron mejoría en las alteraciones conductuales en un porcentaje elevado de pacientes, aunque el trabajo de Schneider et al señala un alto porcentaje de respondedores con placebo (41%). A destacar la gran incidencia de efectos secundarios, tales como acatisia, parkinsonismo, sedación, caídas, efectos anticolinérgicos centrales y periféricos, hipotensión, defectos de conducción cardiaca y discinesia tardía.

Antipsicóticos atípicos

Risperidona

De Deyn et al, en el año 1999 estudian mediante un ensayo aleatorizado risperidona, placebo y haloperidol en pacientes con demencia acompañada de agitación y/o psicosis. Los resultados muestran una eficacia similar en ambos tratamientos activos en el control del síntoma agresión. No obstante, los efectos extrapiramidales y la sedación fueron más frecuentes en pacientes tratados con haloperidol.

Brodaty et al, en el 2003, publican un estudio aleatorizado, controlado por placebo sobre el uso de risperidona en el tratamiento de la agresividad, agitación y psicosis en la demencia. Usando el CMAI, se observa una mejora significativa en el grupo tratado con risperidona, con una dosis media de 1 mg/d. Los efectos secundarios más frecuentes fueron la somnolencia y las infecciones del tracto urinario.

Olanzapina

La olanzapina ha sido estudiada en un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, de 6 semanas de duración en 206 pacientes con demencia grave, moderada y leve ingresados en residencias 34. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o dosis de 5, 10 y 15 mg/ día de olanzapina. La medida de eficacia primaria fue la suma de las puntuaciones de los ítems de agitación/agresividad, alucinaciones e ideas delirantes del Neuropsychiatric Inventory/Nursing Home Versión NPI/NH (Core Total). La proporción de pacientes que completaron el estudio fue del 76,6% en el grupo placebo, 80,4%, 72% y 66% en los grupos tratados con 5, 10 y 15 mg/día de olanzapina respectivamente.

Las dosis bajas de olanzapina (5 y 10 mg/día) produjeron una mejoría significativa en comparación con placebo en la puntuación Core Total: -7,6 frente a -3,7 (p < 0,001) y -6,1 frente -3,7 (p = 0,006) respectivamente. La dosis de 15 mg/día de olanzapina no fue significativamente superior a la obtenida con placebo. La proporción de pacientes que mostraron una respuesta clínica (definida como una reducción del 50% o más de la puntuación basal) fue significativamente mayor para los grupos tratados con olanzapina a dosis de 5 mg (65,5% p = 0,005) y 10 mg/día (57,1% p = 0,04) comparados con placebo (35,6%), pero no lo fue el grupo tratado con 15 mg/día (43% p = 0,53). Los pacientes que recibieron 5 mg/día mostraron una mejoría significativamente mayor en relación con placebo en casi todas las medidas secundarias de eficacia mientras que el grupo de 10 mg sólo mostró mejoría en algunas variables. No hubo ningún efecto en los ítems de depresión/ euforia. No se encontraron diferencias significativas en la incidencia de SEP, ni en cuanto a efectos anticolinérgicos centrales o periféricos, entre los pacientes que recibieron placebo y los tratados con olanzapina. Los efectos adversos más frecuentes fueron: somnolencia (29%), lesiones (29%), alteraciones en la marcha (17%). La incidencia de efectos adversos asociados al tratamiento con olanzapina fue similar a la que presentaron los pacientes tratados con placebo, excepto la somnolencia y los trastornos de la marcha que fueron significativamente superiores con olanzapina. No hubo alteraciones en el rendimiento cognitivo, constantes vitales, peso o ECG entre los distintos grupos de tratamiento.

De los resultados de este ensayo clínico parece deducirse que la olanzapina es eficaz en el tratamiento de los síntomas psicóticos (alucinaciones, delirios y agitación/agresividad) a una dosis de 5 mg/día. Dosis superiores parecen ser menos eficaces. Los efectos secundarios más significativos son alteraciones en la marcha y somnolencia 34. Los efectos extrapiramidales y anticolinérgicos son similares a los del grupo placebo.

El 9 de marzo de 2004 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios emitió comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios nuevos datos de seguridad sobre los antipsicóticos olanzapina y risperidona en el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia.

Los ensayos clínicos realizados en pacientes ancianos con trastornos psicóticos y/o de conducta asociados a demencia no han demostrado eficacia; sin embargo, muestran que los pacientes en tratamiento con olanzapina presentan un incremento de la mortalidad respecto a los pacientes en tratamiento con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente, p = 0,024) y un incremento del riesgo de accidente cerebrovascular de casi tres veces (1,3% vs 0,4% respectivamente, p = 0,043). El aumento de mortalidad no se asoció con la duración del tratamiento ni con la dosis de olanzapina administrada; tampoco se identificaron otros factores de riesgo. En relación con el incremento del riesgo de accidente cerebrovascular, los pacientes en tratamiento con olanzapina de edad avanzada (> 75 años) y aquellos diagnosticados de demencia de tipo vascular o mixta presentaron un mayor riesgo de presentar este trastorno.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo con la Agencia Europea de Medicamentos, considera necesario recordar que olanzapina no está autorizada para el tratamiento de psicosis o trastornos de conducta asociados a demencia y por lo tanto no debe utilizarse en este grupo de pacientes, debiéndose proceder a revisar los tratamientos de los pacientes que estuvieran recibiendo olanzapina para esta indicación.

Antidepresivos y agitación

En la literatura médica los estudios sobre el uso de antidepresivos para el control de la agitación son poco numerosos, a diferencia del relativo amplio uso que los clínicos hacen de estos fármacos, debido en gran medida a la demostrada relación que existe entre la alteración del funcionalismo serotoninérgico y la impulsividad.

Destaca sobre todo la frecuente utilización de la trazodona, un antidepresivo que, a pesar de no tener un soporte empírico claro, dado que la metodología de los ensayos que obtiene resultados positivos no es la más idónea, está casi siempre presente en muchas guías de consenso. No obstante, su indicación más frecuente es la del tratamiento de las alteraciones del sueño, relegándose su uso como fármaco de segundo o tercer nivel en la agitación.

Otros fármacos, como citalopram y paroxetina obtienen resultados positivos en estudios acerca de su uso en el control de la agitación en pacientes con demencia, aunque son ensayos abiertos de escasa duración.

Anticonvulsivantes y agitación

Existen varios estudios que apoyan el uso de la carbamacepina en el control de la agitación en pacientes con EA. La dosis media utilizada fue de 300 mg/d. Incluso en un ensayo en el que midió la eficacia de la carbamacepina en pacientes que no habían respondido previamente a antipsicóticos la dosis recomendada es aún más baja: 100 mg/d. A pesar de ello, el perfil de efectos secundarios y las interacciones farmacológicas de esta molécula hacen extremar la cautela en su utilización en población anciana. La oxcarbacepina, a falta de estudios concretos podría tener un mejor balance riesgo beneficio.

El ácido valproico ha demostrado su seguridad u tolerabilidad en pacientes con demencia. Porsteinsson et al, en el 2001 estudiaron el uso de este fármaco en el tratamiento de la agitación en demencia, encontrando una disminución significativa en la medida primaria de agitación con respecto a placebo. La dosis media utilizada fue de 826 mg/d. Aparecieron efectos secundarios en un 10% de los pacientes, siendo los más frecuentes la sedación, las molestias gastrointestinales y la ataxia.

En un estudio de Tariot et al del año 2001 en el que se medía la eficacia del ácido valproico en el tratamiento de los signos y síntomas maníacos en pacientes con demencia se encontró que había un efecto significativo de este fármaco en el control de la agitación, medida ésta con la CMAI.

Existe un ensayo abierto con un tamaño muestral pequeño (n = 20) que apoya el uso de gabapentina en la agitación en enfermos con EA. Moretti et al llevaron a cabo un estudio de 15 meses de duración sobre la utilidad de la gabapentina en la estabilización de la conducta en pacientes con EA. A los 7 y a los 15 meses se obtuvieron mejoras globales el las puntuaciones obtenidas en el NPI y en la CMAI.

El subanálisis de los ítem del NPI reveló mejoras significativas en agitación, ansiedad, agresividad y alteraciones del sueño. Aparte de estos resultados, lo más interesante de este estudio es que se llevó a cabo en pacientes con enfermedades concomitantes que limitaban el uso de antipsicóticos, como hipertrofia prostática, cardiopatía isquémica, fallo hepático, glaucoma de ángulo abierto, íleo paralítico... En estos casos, gabapentina mostró un excelente perfil de seguridad.

Recientemente un grupo sueco ha publicado un artículo acerca del empleo de topiramato en la conducta agresiva de pacientes con demencia. Tomaron una muestra pequeña muestra de 15 pacientes con demencia y conducta agresiva severa, medida ésta con la CMAI. Se utilizó topiramato a dosis de entre 25-100 mg. durante dos semanas: 8 pacientes únicamente con topiramato y 7 con topiramato con risperidona o zuclopentixol. Los resultados muestran reducciones significativas en las puntuaciones en los dos grupos. A destacar que la adición de un AP no aumenta la eficacia.

TRATAMIENTO DE LA PSICOSIS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La sintomatología psicótica es un hallazgo frecuente en la enfermedad de Alzheimer. Esta sintomatología incluye delirios, alucinaciones y errores de identificación. La importancia de estos síntomas es fundamental, convirtiéndose en muchos casos en el núcleo de la expresividad clínica de la EA y en el mayor factor de estrés de los cuidadores.

Fármacos para el tratamiento de la psicosis en la EA

Antipsicóticos clásicos

Las mismas recomendaciones que se hicieron en el apartado dedicado en el control de la agitación pueden aplicarse aquí. De hecho, la mayoría de los ensayos citados con anterioridad estudian la eficacia de los fármacos en la psicosis y en la agitación.

Kinderman et al han revisado 20 ensayos controlados con haloperidol, 23 con otros neurolépticos y 10 con antipsicóticos atípicos. La tasa de mejora en estos estudios fue de 61% con haloperidol (frente a 35% con placebo) y 72% con atípicos (frente a 34% con placebo). Así pues, parece que no sólo el perfil de seguridad sino también la eficacia inclinan la balanza a favor de estos últimos. A destacar, asimismo, el estrecho rango de dosis que el haloperidol ha mostrado en los pacientes con demencia. Otros fármacos como la tioridazina han sido desestimados por la FDA. La clorpromacina, de tradicional uso en pacientes ancianos con psicosis y demencia, presenta unos efectos anticolinérgicos, sedantes e hipotensores que desaconsejan su uso.

Antipsicóticos atípicos

Risperidona

Katz et al, en 1999, publican un estudio aleatorizado, doble ciego, comparando risperidona y placebo para la psicosis y las alteraciones conductuales asociadas a la demencia. Risperidona muestra una eficacia estadísticamente significativa frente a placebo a dosis de 1-2 mg/d. Estos beneficios se reflejan preferentemente en los ítem psicosis, agresividad verbal y física.

También destaca el anterioromente citado estudio de Brodaty et al, en el 2003 sobre el uso de risperidona en el tratamiento de la agresividad, agitación y psicosis en la demencia. En cuanto al espectro de la psicosis, se observa una mejora significativa en el grupo tratado con risperidona, con una dosis media de 1 mg/d., sobre todo en los ítem delirios, alucinaciones síntomas psicóticos totales.

El 10 de mayo de 2004, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH), órgano asesor de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), emitió una nota informativa en la que informaba del riesgo de episodios cerebrales en pacientes con demencia.

En la mencionada nota, el CSMH concluye que el balance beneficio-riesgo de risperidona en pacientes con demencia sólo es favorable en el tratamiento sintomático de episodios graves de agresividad o cuadros psicóticos severos que no respondan a otras medidas y para los que se hayan descartado otras etiologías, manteniendo el tratamiento durante el menor tiempo posible.

Como consecuencia, basándose en las recomendaciones del CSMH, la AEMPS ha adoptado las siguientes medidas en pacientes con demencia durante el tratamiento con risperidona:

  • La indicación terapéutica de risperidona en pacientes con demencia queda restringida al tratamiento sintomático de cuadros de agresividad graves o síntomas psicóticos severos que no respondan a medidas no farmacológicas, en los que se han descartado otras etiologías.
  • La necesidad de tratamiento con risperidona en pacientes con demencia debe de ser valorada por médicos experimentados en el diagnóstico, evaluación y manejo de estos pacientes.
  • La duración del tratamiento en pacientes con demencia debe de ser lo más corta posible, siendo imprescindible valorar en cada visita la necesidad de continuar el tratamiento con risperidona.
  • Se deberá vigilar aún más estrechamente a los pacientes con antecedentes de episodios isquémicos cerebrales.

Quetiapina

Esta molécula ha demostrado seguridad, buena tolerabilidad y eficacia en pacientes ancianos con psicosis de distintos orígenes. Sin embargo, sólo existe un estudio que evalúe su eficacia en la psicosis en la EA comparándola con haloperidol. Concretamente, Tariot et al publicaron un análisis de un subgrupo de pacientes con EA extraído de un estudio multicéntrico controlado con placebo, de 10 semanas de duración que se llevó a cabo en pacientes residenciales con psicosis. Los resultados demostraron una mejora significativa en el factor agitación de la Brief Psychiatric Rating Scale para ambas moléculas, no observándose una reducción significativa en las medidas de psicosis. El efecto secundario más frecuente de la quetiapina fue la sedación.

Scharre y Chang publicaron en el 2002 un ensayo sobre los efectos cognitivos y conductuales del uso de quetiapina en enfermos de Alzheimer. En este estudio prospectivo, abierto, de 12 semanas de duración se utilizaron el ADAS-cog y el NPI para evaluar los efectos de quetiapina dosis de entre 50-150 mg/d. Los resultados obtenidos demostraron mejoras significativas en las alteraciones conductuales globalmente y específicamente en alucinaciones y agresión, mientras que la función cognitiva no experimentó cambios significativos.

Uno de los problemas que nos encontramos en nuestro medio para la utilización de este fármaco es que la presentación de 25 mg únicamente se comercializa en envases de 6 comprimidos, lo que hace engorroso su manejo a efectos prácticos para el paciente.

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Donepezilo, rivastigmina y galantamina han mostrado efectos sobre la sintomatología psiquiátrica y conductual en pacientes con EA. Concretamente, en el espectro de la psicosis estos fármacos han mostrado eficacia en el control de las alucinaciones y delirios, a veces no de forma estadísticamente significativa. Indirectamente, otros estudios han señalado la disminución de la necesidad de utilizar antipsicóticos en pacientes tratados con IACEs.

Galantamina parece tener un efecto «preventivo» en la aparición de síntomas psiquiátricos, según un reciente estudio de Cummings et al.

Fármacos serotoninérgicos

Este tipo de fármacos resultan eficaces en las alteraciones psiquiátricas de la EA, sobre todo en las conductas agresivas y en la agitación, aunque no disponemos de muchos datos acerca de su utilidad en la psicosis.

Pollock et al encontraron que los pacientes tratados con citalopram a dosis media de 20 mg/d o perfenazina a dosis de 6,5 mg/d, mostraron mejorías en psicosis, agitación y labilidad, en un estudio controlado con placebo de 17 días de duración.

UTILIDAD DE OTROS FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Benzodiazepinas

El papel de las benzodiazepinas en las alteraciones de conducta asociada a demencia no está bien establecido.

La benzodiazepinas han resultado más eficaces que el placebo en algunos ensayos clínicos controlados, aunque la ausencia de criterios diagnósticos estandarizados y unas medidas de resultado limitadas dificultan la interpretación de los resultados. Existen algunos estudios en los que se han comparado las benzodiazepinas frente a neurolépticos típicos aunque presentaron las mismas limitaciones que los anteriores25. En un ensayo clínico doble ciego de 8 semanas de duración con 59 pacientes se comparó oxazepam, haloperidol y difenhidramina, encontrándose una reducción significativa en las escalas BPRS, ADAS y PSM (Physical and Self Maintenance Scale for Activities of Daily Living) con los tres tratamientos. Aunque el haloperidol y la difenhidramina mostraron una ligera superioridad en el control de la agitación, no hubo diferencias significativas entre los tres grupos ni tampoco en los efectos adversos producidos por los diferentes tratamientos.

Aunque las benzodiazepinas parecen más eficaces que el placebo en el tratamiento de los SCPD, debido a las limitaciones metodológicas de los estudios es difícil extrapolar los resultados. Por otra parte, el riesgo de caídas, dependencia, tolerancia, deshihibición, sedación, confusión, hacen aconsejable la restricción en su utilización.

Buspirona

El empleo de buspirona, un ansiolítico no benzodiazepínico, en el tratamiento de la agitación en pacientes con demencia se ha estudiado en series de casos, algún ensayo abierto y dos ensayos clínicos con resultados dispares. En un estudio se comparó la eficacia de buspirona, trazodona y placebo en 10 pacientes, el grupo tratado con buspirona no fue superior a placebo; en otro ensayo doble ciego con 26 pacientes buspirona (15 mg/día) y haloperidol (1,5 mg/día) fueron significativamente eficaces durante las 10 semanas del estudio.

La buspirona fue en general bien tolerada y sólo produjo sedación leve y náuseas.

Dado el escaso número de ensayos clínicos realizados, así como de pacientes tratados son necesarios más estudios que justifiquen el empleo de este fármaco.

Betabloqueantes

No hay ensayos clínicos randomizados y controlados que estudien la eficacia de los betabloqueantes en el tratamiento de los SPCD y por tanto no se justifica el empleo de estos fármacos en esta indicación.

CONCLUSIONES

La fase intermedia de la demencia viene definida por la fase 5 de la Escala de Deterioro Global de Reisberg y el estadío 2 de la CDR de Hughes. Ambas escalas definen las distintas fases de enfermedad en base a la pérdida de las capacidades cognitivas y de autonomía personal, pero no abordan los cambios que a nivel psiquiátrico pueden observarse en pacientes con demencia.

Consideramos que los síntomas psiquiátricos constituyen uno de los problemas más importantes en estos pacientes, por lo que la revisión de los mismos debe incorporarse en la valoración global de la progresión de la enfermedad. A este respecto, varios autores han definido los síntomas más prevalentes en esta fase; concretamente, la apatía, la depresión, la agitación y la psicosis se expresan con especial frecuencia.

Los tratamientos psiquiátricos han demostrado eficacia y seguridad en el control de esta sintomatología, por lo que su manejo experto constituye uno de los pilares del abordaje integral del síndrome de demencia.

BIBLIOGRAFÍA

1. Alexopoulos GS, Katz IR, Reynolds CF, Carpenter D, Docherty JP. Pharmacotherapy of depressive disorders in older patients. A postgraduate Medicine Special Report. Minneapolis, Minn, Mc Graw Hill, 2001.

2. American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with Alzheimer’s disease and other dementias of late life. Am J Psychiatry 1997; 154: 1-39.

3. Brodaty H, Ames D, Snowdon J, Woodward M, Kirwan J, Clarnette R et al. A randomised placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression, agitation and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 2003; 64(2): 134-43.

4. Cantillon M, Brunswick R, Molina D, Bahro M. Buspirone vs haloperidol: a double-blind trial for agitation in a nursing home population with Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry. 1996; 4: 263-7.

5. Coccaro EF, Kramer E, Zemishlany Z, Thorne A, Rice CM III, Giordani B, et al. Pharmacologic treatment of noncognitive behavioral disturbances in elderly demented patients. Am J Psychiatry 1990; 147 (12): 1640-5.

6. Cohen-Mansfield J, Marx MS, Rosenthal AS. A description of agitation in a nursing home. J. Gerontol 1989; 44: M77-M84.

7. Cohen-Mansfield J. Conceptualization of agitation: Results based on the Cohen-Mansfield Agitation Inventory and the Agitation Behavior Mapping Instrument. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl 3): 309–315.

8. Cummings JL, Schneider L, Tariot PN, Kersaw PR, Yuan W: Reduction of behavioral disturbances and caregiver distress by galantamine in patients with Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry 2004; 161: 532-538.

9. Chambers CA, Bain J, Rosbottom R, Ballinger BR, McLaren S: carbamacepine in senile dementia and overactivity. A placebo controlled double blind trial. IRCS Med Sci 1982; 10: 505-506.

10. De Deyn PP, Rabheru K, Rasmunssen A, Bocksberger JP, Dautzenberg PLJ, Eriksson S et al. A randomised trial of risperidone, placebo and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999; 53:946-55.

11. Devanand DP, Jacobs DM, Tang MX, Del Castillo-Castaneda C, Sano M, Marder K, Bell K, Bylsma FW, Brandt J, Albert M, Stern Y. The course of psychopathologic features in mild to moderate Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry Vol. 54 No. 3, March 1997.

12. Feldman H, Gauthier S, Hecker, J et al: A 24 week, randomized, double blind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer’s disease. Neurology 2001; 57: 613-620.

13. Finkel SI, Costa e Silva J, Cohen G, et al. Behavioural and psychological signs and symptoms of dementia: a consensus statement on current knowledge and implications for research and treatment. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl 3): 497-500.

14. Gauthier S, Feldman H, Hecker, J et al: Efficacy of donepezil on behavioral symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr 2002; 14:389-404.

15. Hawkins, James W; Tinklenberg, Jared R; Sheikh, Javaid I.; Peyser, Carol E.: Yesavage, Jerome A. A retrospective chart review of gabapentin for the treatment of aggressive and agitated behavior in patients with dementias. Am J General Psychiatry 2000; 8: 221-225.

16. Hemels MEH, Lanctôt KL, Iskedjian M, Einarson TR. Clinical and economic factors in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia. Drugs and Aging 2001; 18 (7): 527-50.

17. Hughes CP, Berg L, Danzinger WL, Coben LA, Martin RL. A new clinical scale for the stanging of dementia. Br J Psychiatry 1982; 140: 556-572.

18. Katona CL, Hunter BN, Bray J. A double blind comparison of the efficacy and safety of paroxetine and imipramine in the treatment of depression with dementia. Int J Geriatr Psychiatry 1998; 13: 100-108.

19. Katz IR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M. Comparison of risperidone and placebo for psicosis and behavioral disturbances associated with dementia: a randomised double-blind trial. J Clin Psychiatry. 1999; 60: 107-15.

20. Kirven LE, Montero EF. Comparison of thioridazine and diazepam in the control of nonpsychotic symptoms associated with senility: double-blind study. J Am Geriatr Soc 1973; 21: 546-551.

21. Lanctôt KL, Best TS, Mittman N, Liu BA, Oh PI, Eniarson TR et al. Efficacy and safety of neuroleptics in behavioral disorders associated with dementia. J Clin Psychiatry 1998; 59: 550-61.

22. Lawlor BA, Radcliffe J, Molchan SE, Martinez RA,Hill JL, Sunderland T. A pilot placebo-controlled study of trazodone and buspirone in Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 1994; 9: 55-9.

23. López et al.: Psychiatric Symptoms Vary With the Severity of Dementia in Probable Alzheimer's Disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2003; 15: 346-353.

24. Lyketsos CG, Sheppard JME, Steel CS, Kopunek S, Steinberg M, Baker AS et al: A randomized, placebo-controlled, double blind, clinical trial of sertraline in the treatment of depression complicating Alzheimer disease: Initial results from the Depression in Alzheimer disease study (DIADS). Am J Psychiatry 2000a; 157: 1686-1689.

25. Mega MS, Cummings JL, Fiorello T, Gornbein J: The spectrum of behavioral changesin Alzheimer’s disease Neurology, Jan 1996; 46: 130-135.

26. Pollock BG, Mulsant BH, Sweet R, Burgio LD, Kishner MA, Shuster K, Rosen J: an open pilot study of citalopram for behavioral disturbances in dementia. Plasma levels and realtime observations. Am J Geriatr Psychiatry 1997; 5: 70-78.

27. Porsteinsson AP, Tariot PN, Erb R, Cox C, Smith E, Jakimovich L, et al. Placebo-controlled study of divalproex sodium for agitation in dementia. Am J Geriatr Psychiatry 2001; 9: 58-66.

28. Porsteinsson AP, Tariot PN, Erb R, Galie S. An open trial of valproate for agitation in geriatric neuropsychiatric disorders, Am J Geriatr Psychiatry 1997; 5 (4): 344-51.

29. Profenno LA, Tariot PN: Pharmacologic Management of Agitation in Alzheimer’s Disease. Dement Geriatr Cogn Disord; Dec 2003; 17, 1-2.

30. Ragneskog H, Eriksson S, Karlsson I, Gottfries Cg: Long-term treatment of elderly individuals with emotional disturbances: An open study with citalopram. Int Psychogeriatr 1996: 8: 659-668.

31. Ramadan FH, Naughton BJ, Bassanelli Ag: treatment of agitation with a selective serotonin reuptake inhibitor. J Geriatr Psychiatry Neurol 2000; 13: 56-59.

32. Reisberg B, Ferris SH, De León MJ, Crook T. The Global Deterioration Scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiatry 1982; 139: 1136-1139.

33. Rosenquist K, Tariot PN, Loy R: Treatments for behavioral and psychological symptoms in Alzheimer’s disease and other dementias; in Ames D, Burs A, O’Brien J (eds): Dementia. London, Chapman and Hall, 2000.

34. Scharre DW, Chang S: Cognitive and behavioral effects of quetiapine in Alzheimer disease patients. Alzheimer Disease and Associated disorders 2002; 16(2): 128-130.

35. Schneider LS, Pollock VE, Lyness SA. A meta-analysis of controlled trials of neuroleptic treatment in dementia. J Am Ger Soc 1990; 38: 553-63.

36. Stotskey B. Multicenter study comparing thioridazine with diazepam and placebo in elderly nonpsychotic patients with emotional and behavioral disorders. Clin ther 1984; 6: 546-559.

37. Street JS, Scott Clark W, Gannon KS, Cummings JL, Bymaster FP, Tamura RN et al. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimer disease in nursing care facilities. Arch Gen Psychia- try 2000; 57: 968-76.

38. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I, Berisford MA, Mahler ME. A double-blind comparison of trazodone and haloperidol for treatment of agitation in patients with dementia. Am J Geriatr Psychiatry 1997; 5(1): 60-9.

39. Taragano FE, Allegri R, Vicario A, Bagnatti P, Lyketsos CG. A double blind, randomized, fixed dose trial of fluoxetine versus amitriptyline in the treatment of major depression complicating Alzheimer’s disease. Psychosomatics 1997; 38: 246-252.

40. Tariot PN. Valproate use in neuropsychiatric disorders in the elderly. Phichopharmacol Bull submitted.

41. Tariot PN, Cummings JL, Katz IR et a. A randimized, double blind, placebo controlled study of the efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer’s disease in nursing home setting. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1590- 1599.

42. Tariot PN, Erb R, Leibovici A, Podgorski CA, Cox C, Anis J, et al. Carbamazepine treatment of agitation in nursing home patients with dementia: a preliminary study. J Am Geriatr Soc 1994; 42: 1160-6.

43. Tariot PN, Erb R, Podgorski CA, Cox C, Pattel S, Jakimovich L, et al. Efficacy and tolerability of carbamazepine for agitation and aggression in dementia. Am J Psychiatry 1998; 155: 54-61.

44. Tariot PN, Frederiksen K, Erb R, Leibovici A, Podgorski CA, Asnis J, Cox C. Lack of carbamacepine toxicity in frail nursing home patients: a controlled study. J Am Geriatr Soc 1195; 43: 1026-1029.

45. Teri L, Logsdon RG, Peskind E, Raskind M, Weiner MF, Tractenberg RE et al. Treatment of agitation in AD. A randomised, placebo-controlled clinical trial. Neurology 2000, 55 (9): 1247-8.

46. ZubenKo GS. Biological correlates of clinicl heterogeneity in primary dementia. Neuropsychopharmacology 1992; 6: 77-93.

 

<< volver