Informaciones Psiquiátricas - Segundo trimestre 2008. Número 192

Nuevos horizontes en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

 

Pilar de Azpiazu Artigas

Especialista en Psiquiatría. Adjunto Área de Psicogeriatría.
C.A.S.M. Benito Menni de Sant Boi de Llobregat.

 

Recepción: 20-03-08 / Aceptación: 26-03-08

 

El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia en general nos ofrece un arsenal terapéutico poco esperanzador en relación a los avances en la investigación en los últimos años.

Si bien es cierto que los pacientes con demencia y en especial con enfermedad de Alzheimer son socialmente más reconocidos, y más precozmente diagnosticados en el sentido de ser una enfermedad más conocida, para la que se destinan más recursos y con mayor conciencia política y social en relación a las necesidades de los pacientes y de sus familias.

Sin embargo en los últimos años hemos avanzado poco en el conocimiento de la causa de la enfermedad, en los elementos que condicionan su desarrollo, o en nuevos tratamientos más eficaces que nos ofrezcan esperanzas para los pacientes y sus familiares.

Probablemente en este sentido los aspectos de investigación genética sean los más novedosos a pesar de la escasa trascendencia de los mismos en el aspecto terapéutico.

A pesar de los pocos cambios sí existen nuevas indicaciones en relación a los fármacos antidemencia:

− Donepecilo y rivastigmina en el tratamiento de la demencia con cuerpos de Lewy.

− Rivastigmina en la demencia tipo Parkinson.

− Donepecilo, rivastigmina y galantamina en demencia vascular o mixta.

− Memantina en fases moderadas de Enfermedad de Alzheimer.

− Demostración de mayor eficacia relativa con la asociación de un anticolinesterásico (I.A.C.) a memantina.

− Donepecilo en EA leve-moderada y avanzada.

Evidentemente estas nuevas indicaciones nos abren un amplio campo de tratamiento para pacientes con otros tipos de demencia no Alzheimer o la asociación especialmente para los casos en que progresa la enfermedad y la respuesta al tratamiento con IAC solo ha sido escasa.

Además de las nuevas indicaciones existen avances en las formas de presentación, que facilitan el cumplimiento terapéutico, la galantamina a dosis diaria única, el donepecilo en formulación disgregable ya disponibles en el mercado o la rivastigmina en parches de inminente comercialización.

Los ensayos clínicos realizados con rivastigmina por vía transcutánea demuestran una reducción de efectos adversos, especialmente los relacionados con intolerancia digestiva, que son los más frecuentes, y condicionan algunos abandonos.

También debemos ver con optimismo que en los primeros estudios con IAC el objetivo principal era la valoración de la mejoría de la función cognitiva y actualmente existe una conciencia global de que aunque evidentemente la función cognitiva es muy importante, en la mayoría de trabajos se valora asimismo positivamente el nivel de autonomía del paciente y la presencia de síntomas psiquiátricos y la repercusión conductual de los mismos.

Otro campo de investigación en la enfermedad de Alzheimer es el estudio de factores de riesgo vascular, especialmente del metabolismo del colesterol, se están realizando estudios epidemiológicos en este sentido con estatinas, pero carecemos de ensayos clínicos aleatorizados para poder recomendar su uso en la práctica clínica. En el tratamiento de la HTA como prevención de la demencia vascular en pacientes sin enfermedad cerebrovascular previa manifiesta, no se ha podido demostrar que el tratamiento con hipotensores reduzca el riesgo de trastornos cognitivos o demencia.

En demencia vascular es importante destacar los estudios con nimodipino en demencia vascular y mixta y el trifusal en demencia vascular. Pura.

En los últimos dos años están apareciendo estudios sobre pacientes esquizofrénicos residuales tratados con IAC, a pesar de no estar autorizados con esta indicación.

El diagnóstico de demencia degenerativa primaria en los pacientes con esquizofrenia residual, puede resultar difícil pero no es tan infrecuente la presencia de ambos diagnósticos dada la larga longevidad actual de los pacientes psicóticos crónicos.

Otro dato relevante son las investigaciones en relación a la vacuna anti Tau, a pesar de los preocupantes resultados del primer ensayo clínico, en el que de una muestra de 375 pacientes 18 presentaron encefalitis lo que obligó a suspender el estudio, prosigue la investigación para la elaboración de una nueva vacuna mejorada ya que en los que la toleraron bien los resultados fueron esperanzadores.

En relación a los ácidos grasos insaturados omega 3 existen estudios epidemiológicos que sugieren que una dieta con escasa ingesta de AGPI omega 3 se podría asociar a un mayor riesgo de demencia. En modelos animales de experimentación la administración de una dieta rica en docosahexanoico retrasa la expresión de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y mejora el rendimiento cognitivo. También se ha estudiado que los omega 3 reducen el riesgo vascular, la inflamación y el daño cerebral por procesos de oxidación. En los estudios clínicos en que se ha incrementado la ingesta de AGPI omega 3, sugieren una reducción significativa de la enfermedad de Alzheimer, pero no existen ensayos clínicos aleatorios como para poder aconsejar este tipo de tratamientos preventivos.

Otras sustancias que se han estudiado como posibles fármacos antidemencia por sus efectos antioxidantes, como el Ginkgo biloba, no pueden ser recomendados por falta de ensayos metodológicamente correctos que puedan demostrar su eficacia. Lo mismo ocurre con la vitamina E, que el único ensayo metodológicamente aceptable es en pacientes con EA moderada, realizado por Sano en el 1997, y los posteriores estudios son metodológicamente discutibles. Con los datos obtenidos hasta la actualidad tampoco puede recomendarse el uso de la vitamina E como tratamiento estandarizado.

Los AINES también han sido estudiados como tratamiento de prevención de la enfermedad de Alzheimer. Los primeros estudios partieron de encuestas epidemiológicas cuyos resultados sugerían una menor prevalencia menor de trastornos cognitivos en pacientes con tratamiento a largo plazo. Estudios en animales y en cultivos de células han objetivado que los procesos inflamatorios podrían estar involucrados en la patogénesis de la EA. Estas investigaciones han sugerido el estudio de ibuprofeno e indometacina en pacientes con enfermedad de Alzheimer, pero su perfil de efectos adversos, especialmente en la indometacina limita su utilización en la práctica clínica, a pesar de ello sigue siendo una línea de investigación.

Con modelos de investigación animal también se realizan trabajos con litio por su acción antiapoptóica y sus efectos neuroprotectores (tabla I) o el ácido valpróico que actúa en la neurogénesis de las células corticales y estriatales embrionarias de la rata.

En relación a la mejoría o estabilidad cognitiva y conductual con tratamientos no farmacológicos existe un consenso por parte de los clínicos y son tratamientos recomendados en las guías de tratamiento de las demencias pero es un campo que abre las puertas a la investigación clínica debido a la falta de estudios metodológicamente correctos y comparables entre sí. Una de las grandes dificultades es la falta de estandarización de las técnicas y la falta de interés y dificultad en realizar ensayos clínicos eleatorizados. Las revisiones de la cocranne recomiendan su utilización pero sólo la orientación en la realidad ha podido demostrar su eficacia en la EA.

Otro campo de investigación en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias es el estudio de otros psicotropos que no actúan directamente sobre la enfermedad, éstos son los que utilizamos en la práctica clínica en el tratamiento sintomático de los síntomas psicológicos y conductuales (S.P.C.) que son sin duda los más disruptivos para los cuidadores y provocan mayor sufrimiento a los pacientes. En este apartado sin duda he de comentar el estudio CATIE por su relevancia al tratarse de un ensayo desvinculado de la industria farmacéutica y pagado con fondos públicos que creó grandes expectativas entre los profesionales que atendemos a los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se incluyeron aleatoriamente a 421 pacientes con diagnóstico de EA probable con MMSE entre 26-5, que presentasen agitación, agresividad, delirios o alucinaciones después del diagnóstico de demencia y que creasen situaciones disruptivas que a juicio de los investigadores, justificaran el empleo de antipsicóticos. Estos síntomas debían estar presentes en forma diaria durante la última semana o en forma intermitente durante las últimas 4 semanas; además debían presentar puntuaciones elevadas o moderadas en la Escala BPRS para desorganización conceptual, conducta alucinatoria o desconfianza. También se aceptaron niveles severos o moderados de puntuación para alucinaciones, delirios, agitación o conducta motriz aberrante en el NPI. Los criterios de exclusión comportaba eliminar otros tipos de demencia (vascular, cuerpos de Lewy, etc.).

Las dosis fueron iguales o inferiores a 5 mg de olanzapina, 1 mg de risperidona o 50 mg de quetiapina (recomendadas por las distintas industrias farmacéuticas) que posiblemente recomendaron dosis bajas por el miedo a los efectos adversos (tabla II).

Los cuidadores recibieron 2 sesiones de asesoría durante las 18 semanas y podían tener acceso a los miembros del equipo si lo precisaban.

Se utilizó la escala CGIC para valorar los cambios clínicamente. Alrededor del 60 % de los pacientes estaba en tratamiento con un anticolinesterásico. No se encontraron diferencias significativas en cuanto al tiempo que tardó en discontinuarse la medicación por cualquier motivo. El tiempo medio de discontinuación por falta de eficacia, expresado en semanas, fue: olanzapina 22,1, risperidona 26,7, quetiapina 9,1, y placebo 9,0. Las retiradas por intolerancia afectaron al 24 % de los pacientes con olanzapina, al 16,5 % de los que tomaban quetiapina, al 18 % de los tratados con risperidona y al 5 % de los asignados a placebo (tabla III). No se observaron diferencias significativas entre las valoraciones de CGIC.

Se produjo una mejoría en el siguiente porcentaje de pacientes: 32 % para olanzapina, 26 % para quetiapina, 29 % para risperidona y 21 % para placebo (tabla IV).

Los autores hacen en la discusión del texto literalmente con las siguientes afirmaciones: «Aunque las diferencias entre grupos podrían ser significativas en un ensayo más amplio, nuestros resultados sugieren que no existe un beneficio clínico amplio, con el tratamiento con antipsicóticos atípicos comparado con placebo». «Aunque la eficacia de los neurolépticos atípicos es superior al placebo, los efectos adversos limitan su efectividad global y su uso podría restringirse a pacientes con escasos o nulos efectos secundarios y en aquellos que presenten beneficio». «El uso de IAC no influencia los resultados».

Empezando por la última afirmación, resulta sorprendente que en un ensayo pre­sentado como riguroso se haga una afirmación tan categórica sin explicación alguna.

Si la eficacia es superior al placebo, su uso no debería ser restringido sólo en relación con los efectos secundarios sino de acuerdo a la valoración de la relación riesgo-beneficio, como se hace con cualquier fármaco (tabla V).

La existencia de pacientes con formas evolutivas graves (MMSE inferior a 10) comporta un sesgo importante para este tipo de síntomas. Dejando aparte la pobreza de las «conclusiones» de los autores, nos parece necesario resaltar que las dosis que se utilizaron fueron especialmente bajas y que todos estamos de acuerdo en que no son comparables entre sí (en el caso de la quetiapina los autores reconocen que las dosis son un entre la mitad y un cuarto inferiores a las que figuran en los ensayos abiertos).

No aparece comentario alguno acerca sobre si se tuvo en cuenta qué tanto por ciento de conductas agresivas fue secundario a fenómenos de falsos reconocimientos, ya que ninguna de las escalas utilizadas es sensible a este aspecto y realmente resultaría paradójico intentar tratar la agitación por este motivo con un anti­psicótico. El hecho de que en la práctica clínica se utilicen (sin un criterio racional) con esta indicación no debería afectar al diseño de un estudio realizado por relevantes expertos.

En resumen, un estudio alejado de la realidad clínica que ha comportado el empleo de grandes medios para obtener resultados que difieren bien poco de los que muestra la simple experiencia con pacientes.

Después de esta reflexión sobre el estudio CATIE nos planteamos, de que otros ensayos clínicos nos podemos apoyar en la prescripción de los tratamientos con psicotropos en la enfermedad de Alzheimer u otras demencias y nos encontramos con un vacío inmenso cuando tenemos que prescribir antidepresivos, ansiolíticos, estabilizadores del ánimo, etc. que sólo
la experiencia clínica puede ayudarnos a mejorar los síntomas de este grupo tan importante de pacientes. Existen grandes lagunas en las clasificaciones nosológicas, puesto que no podemos clasificar muchos de los síntomas que presentan los pacientes y extrapolamos la psicopatología psiquiátrica a la clínica que presentan los pacientes. Estos vacíos en el campo de la psiquiatría nos abren grandes horizontes en la investigación clínica para un futuro próximo.

 

La enfermedad de Alzheimer no es una entidad homogénea, sino el camino final de una serie de factores heterogéneos.

 

Ello se produce en ámbitos genéticos, clínicos, neuroquímicos y neuropatológicos, pudiendo condicionar porcentajes de respuestas diferentes entre pacientes para una terapéutica concreta.

 

Gordon Wilcock, 2005.

 

BIBLIOGRAFÍA

Birks J, Harvey RJ. Donepezil para la demencia en la enfermedad de Alzheimer (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

Birks J, Grimley Evans J. Ginkgo biloba para el deterioro cognitivo y la demencia (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

Craig D, Birks J. Rivastigmina para el deterioro cognitivo vascular (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

Craig D, Birks J. Galantamina para el deterioro cognitivo vascular (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

Dantoine T. Auracombe S. Int. J. of clinical Practice 2006; 60(1): 110-118.

Enre Murat N. Rivastigmina en Parkinson demencia Engl. J. Med. 2004; 9; 351(24) 2509-18.

Gordon Wilcock. 2005. En Psiquiatría en el anciano. Masson, 2005: 514.

Greenberg Nature Med. Vacuna anti Tau. 2003; 9: 389-90.

Lim WS, Gammack JK, Van Niekerk J, Dangour AD. Ácidos grasos omega 3 para la prevención de la demencia (Revisión Cochrane traducida). 2005.

Malouf R, Birks J. Donepezil para el deterioro cognitivo vascular (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine for dementia. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006, Oxford.

McGuinness B, Todd S, Passmore P, Bullock R. Efectos de la reducción de la presión arterial sobre el desarrollo de deterioro cognitivo y demencia en pacientes sin enfermedad cerebrovascular previa manifiesta (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

Olazan J. et Al. Terapias de intervención cognitiva combinadas C.M.I. Neurology. 2004; 63: 2348-53.

Schnneider, Tariot et al. CATIE N Engl. J. Med. Octubre 2006; 355;15.

Schneider LS, Tariot PN, Dagerman KS, et al. Effectiveness of atypical antipsychotic drugs in patients with Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2006; 355: 1525-38.

Scott HD, Laake K. Estatinas para la prevención de la enfermedad de Alzheimer (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

Spector A, Orrell M, Davies S. Woods, Reality orientation for dementia R.T. (2004). (Cochrane Review). In: Cochrane Library, issue 2. Update Software, Oxford.

Spector A, Orrell M, Davies S. Reminiscence therapy for dementia Woods, R.T. (2004). (Cochrane Review). In: Cochrane Library, issue 2. Update Software, Oxford.

Tabet N, Birks J, Grimley Evans J. Vitamina E para la enfermedad de Alzheimer (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

Tabet N, Feldmand H. Ibuprofeno para la enfermedad de Alzheimer (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

Tabet N, Feldman H. Indometacina para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

Tariot P.N. et al Memantina en demencia moderada y grave en EA JAMA 2004; 291: 317-24.

Wesnesk A. Rivastigmina in parkinson dementia Neurology 2005 nov 22; 65(10) 1654-56.

Wild R, Pettit T, Burns A. Inhibidores de colinesterasa para la demencia de cuerpos de Lewy (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007. Oxford.

 

<< volver